Ansökan: De Langerhanska öarnas blodkärlssystem och deras endokrina funktion: interaktioner med vit fettväv

Tidsperiod:

1 januari 2010 – 31 december 2011

Projektledare:

Leif Jansson

Projektdeltagare:

Monica Sandberg, Arne Andersson

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

700 000 SEK

Diabetes mellitus (sockersjuka) är ett tillstånd som karakteriseras av en absolut (typ 1 diabates) eller relative brist (typ 2 diabetes) på det blodsockersänkande hormonet insulin. Det enda produktionsstället i kroppen för detta hormon är betaceller som ligger diffust utspridda i form av cellaggregat i de så kallade Langerhanska öarna i pankreas (bukspottkörteln). Sjukdomstillståndet vid typ 2 diabetes karakteriseras av en kombination av en betacellsdefekt och en minskad känslighet för insulin i lever, fett och muskulatur, s k insulinresistens. Uppkomstmekanismen för de defekter som karakteriserar typ 2 diabetes är multifaktoriell, och bl a genetiska och omgivningsfaktorer spelar roll. Ett tillstånd som ofta är associerat med diabetes är fetma, särskilt i kombination med fysisk inaktivitet. Vår tidigare forskning har pekat på störningar i blodflödet till såväl de Langerhanska öarna som till den vita fettväven vid experimentella tillstånd med störd glukostolerans och typ 2 diabetes. Detta är av speciellt intresse eftersom de blodkärl som utkläder blodkärlens insida (endothelceller) skadas vid typ 2 diabetes vilket ligger bakom den ökade döedlighet i hjärtkärlsjukdomar som ses vid detta tillstånd. Våra fynd talar således för att även öarnas egen genomblödning är störd, initialt genom att blodflödet öar och sedan i samband med att insulinproduktionen avtar minskar. De mekanismer som styr denna genomblödning är mycket komplex och omfattar ett stort antal lokalt producerade ämnen samt nervsystemet. Signaler som påverkar nervsystemet registrreras från såväl lever som hjärna. Den vita fettväven uppvisar också störningar i sin genomblödning vid typ 2 diabetes, och ett återkommande fynd har varit närvaron av en kronisk inflammation i fett. Detta ses också vid fetma i sig. Detta avspeglar sig i en ökad närvaro av inflammatoriska celler, s k makrofager, som producerar olika ämnen (cytokiner) som kan påverka andra celler i kroppen, t ex betaellerna. Under senare år har det också noterats att fettvävs belägen runt blodkärl i kärlens yttersta lager (adventitian) via frisättning av olika ämnen dirket kan påverka blodkärlens reaktivitet. Detta s k peri-adventitiella fett finns runt blodkärl som går till öarna, men funktionen av detta är ännu okänd. Vi planerar nu att fortsätta våra studier av blodflödesregulationen i både öar och fettväv och se i vad mån en korrigering av de observerade störningarna kan förbättra den störda ämnesomsättningen vid diabetes. För detta ändamål använder vi oss av olika tekniker både på försöksdjur samt på isolerade vävnader och celler. Den metodologi som används omfattar avancerade registreringar av blodflöden med flera olika tekniker, studier av isolerade öar med hjälp av olika mikroskopiska och biokemiska tekniker samt histologiska studier av vävnader.

Forskningen bedrivs framför allt enligt de nedan skisserade huvudlinjerna:

A. Betydelsen av interaktion mellan betaceller och endotelceller i öarnaI och hur detta är stört vid diabetes, och om korrigeringar av störningarna kan förbättra diabetestillståndet A1. Klarläggande av öarnas blodflödesregulation A2. Öblodflödets påverkan vid olka stresstillstånd A3. Uttagande av och studier av isolerade enstaka öar för att klarlägga funktionen hos den glatta muskulatur som finns i öarnas tillförande blodkärl A4. Interaktioner mellan hormonproducerande celler och endotelceller

B. Betydelsen av störningar i genomblödningen i vit fettväv för den störda sockeromsättningen vid diabetes, och White adipose tissue (WAT) vasculature and adipocyte function during normal conditions and during impaired glucose tolerance/type 2 diabetes: Interactions with islet function B1. Reglering av fettvävsgenomblödning i normala fall och vid diabetes : B2. Mekanismer för hur makrofager tar sig in i fettväv och om detta kan förhindras B3. Betydelsen av fett runt öarnas tillförande blodkärl för blodflödet i dessa kärl