Ansökan: Identifiering av neuronala populationer och molekyler som reglerar sensorisk signalering - med särskilt fokus på kronisk smärta

Tidsperiod:

1 januari 2011 – 31 december 2014

Projektledare:

Malin Lagerström

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 288 000 SEK

Smärta får oss att reagera snabbt och dra bort handen från det som kan skada oss. En adekvat reaktion kan göra skillnaden mellan en farlig eller ofarlig situation. Detta projekt fokuserar på de neuronala nätverk som registrerar och reglerar smärta och andra känselintryck. Vår förmåga att tolka vår omgivning och reagera på ett lämpligt sätt regleras av komplexa system i hjärna och ryggmärg där nervceller tar emot information, bearbetar den och skickar ut ett svar. Nervcellerna kommunicerar med varandra genom att utsöndra kemiska molekyler som kan binda till nästa cell och på så sätt föra signalen vidare. De kemiska substanserna kan antingen aktivera eller hämma nästa nervcell och på så sätt kan nätverken i hjärna och ryggmärg reglera smärtsignalens styrka. Vårt mål är att öka kunskapen om dessa nätverk så att vi i slutändan kan utveckla bättre läkemedel mot kronisk smärta, ett tillstånd där det sensoriska nätverket inte är i balans. Detta tillstånd definieras av smärta i mer än tre månader och kan också innebära en ökad känslighet, till exempel kan en lätt smekning uppfattas som smärtsam. Kronisk smärta är ett stort problem i dagens samhälle, nästan 20% av Sveriges befolkning är drabbade av denna sjukdom som resulterar i ökad sjukfrånvaro och sänkt livskvalitet.

Vi har tidigare hittat de nervceller som leder varm respektive mekanisk smärta från huden till ryggmärgen där smärtsignalen kopplas om innan den når hjärnan. Vi arbetar nu med att studera dessa grupper av nervceller vidare. Vi vill ta reda på vad som kännetecknar dem, vilka nervkretsar de ingår i och hur de samverkar med andra nervceller, så kallade interneuron och projektionsneuron, i ryggmärgen. Dessa celler bygger upp nätverket av kopplingar i ryggmärgen som modifierar och reglerar smärtsignalen. Vårt mål är att identifiera vilken roll dessa ryggmärgsneuron har i normal smärtsignalering och i kronisk smärta. Dessa nätverk reglerar även andra känselintryck såsom beröring och klåda. Vår förhoppning är att våra projekt kommer att öka kunskapen om de nätverk av celler som styr smärta och andra känselintryck samt samspelet mellan dessa.

Vi kommer att nå våra mål genom att använda oss av transgena möss där vissa gener eller nervceller tas bort. De transgena mössens beteende jämförs sedan med kontrollmöss för att på så sätt finna genens eller nervcellens funktion. Vi vill även se hur dessa nervceller samspelar med andra i normala samt sjuka tillstånd. Det kan vi göra genom att färga in nervcellerna med fluorescerande molekyler vilket gör att de lyser. Genom att använda ett så kallat tvåfotonmikroskop så kan vi titta på dessa celler i vävnaden när de aktiveras eller hämmas av olika stimuli. Vi kan till exempel applicera histamin, en molekyl som gör att det kliar, i musens tass medan den är sövd och se vilka nervceller som då aktiveras i ryggmärgen. Sedan kan vi utsätta samma tass för värme, kyla eller tryck för att på så sätt se hur dessa sensorisk intryck samspelar. Vi kan också se vilka nervceller som reagerar abnormalt i kroniska smärttillstånd jämfört med i normala smärttillstånd.

Vi har även tillgång till prover från patienter med kronisk smärta samt kontrollpatienter. Detta värdefulla material kommer att studeras i samarbete med professor Torsten Gordh som ansvarar för smärtcentrum på Akademiska sjukhuset i Uppsala. Vårt mål är att följa de molekyler som skiljer mellan kroniska smärtpatienter och kontrollpatienter i våra transgena musmodeller för att på så sätt hitta molekyler som kan användas som diagnostiska verktyg. Mellan 20 och 30 procent av patienter som genomgår operationer som involverar nerver utvecklar kroniska smärttillstånd och en tidig markör för tillståndet skulle kunna tidigarelägga och förbättra behandlingen.