Ansökan: Hjärnans reglering av födointag och belöning

Tidsperiod:

1 januari 2011 – 31 december 2013

Projektledare:

Helgi Schiöth

Projektdeltagare:

Janis Klovins, Jonas Lindblom, Anna Kindlundh, Madeleine Le Grevés

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 230 000 SEK

Överätande och brist på fysisk aktivitet i kombination med genetiska förutsättningar är huvudorsaken till fetma. Enligt den amerikanska hälsovårdsmyndighetens (NIH) bedömningar kan genetiska förutsättningar förklara omkring 50-70% av variationen i kroppsvikt mellan olika individer. Men orsakerna till övervikt varierar mellan olika individer, och det finns ingen enskild mekanism eller gen som kan förklara fetma epidemien i dagens samhälle. Olika individer svarar olika på behandlingar, såsom förändringar i både ätbeteende och fysisk aktivitet. Anorexia nervosa har också en stark genetisk komponent, omkring 60-80%, och sjukdomen har komplex sjukdomsbild. Det är viktigt att förstå både de molekylära mekanismer som styr födointaget och de genetiska förutsättningarna inom befolkningen för att kunna utveckla en individanpassad behandling. Dagens behandling är tyvärr inte baserad på en diagnos som ger information om de underliggande orsakerna på individnivå.

Vår forskning handlar om att karakterisera de molekylära mekanismer som är viktiga för hjärnans reglering av aptit. Vi forskar kring flera aspekter av hur födointaget sätts igång och avslutas, samt hur belöning och energi behov driver födointaget. Vi har stor fokus på tre nyligen upptäckta molekylära system som är viktiga för kroppsvikt hos människor. Två av systemen (Fto och Nbea) verkar vara viktigt för hypothalamisk drivet behov för energi mens det tredje systemet (SLC49A1) har betydelse för belöningssystemet och därmed viktigt för födointagssignalen. Ett av systemen kretsar kring ett enzym som tar bort metylgrupper på DNA vilket kan styra regleringen av andra gener. Vi har visat i högt uppmärksammade studier hur genen är uttryckt i viktiga kretsar för födointaget, hur genen regleras och vi har ett uttryckssystem för att bestämma hur enzymet interagerar vid andra molekyler bland annat med storskaliga studier på metylering av genomet. Det andra systemet handlar om hur proteiner lokaliseras till vissa signalkomplex inom nervcellerna. Här har vi en unik djurmodell som över äter när den ena kopian av genen tas bort. Vi har visat att detta beror på störningar i energi drivet födointag genom påverkan neuropeptiderg signalering i hypothalamus. Det tredje systemet handlar om transport molekyl som vi har visat att transporterar neurotransmittorn glutamat men finns endast på inhibitoriska nervceller (GABA celler). Det har varit känt att det måste finnas tranport av glutamat till dessa celler eftersom glutamat är viktigt för syntes av inhibitoriska neurotransmittorn GABA, men ingen sådan tranportör har identifierats tidigare. Vi har tagit fram en unik mus linje utan transportören. Musen har ett överaktivt belöningsystem som kan förklara varför den äter mycket. Vi undersöker nu en hypotes att genen deltar i den inhibering som GABA celler har på dopamin signaleringen i belöningssystemet. Vi har även hittat unika association mellan kroppsvikt och genvarianter i alla dessa tre gener men hjälp av flera mänskliga kohorter som är karakteriserare med tanke på flera metaboliska parametrar. Vi har genomfört en mycket storskalig sekvensbestämning av generna i en ny sekvensplattform (SOLiD) som har gett unik insyn i genvariationen.

Analyser av hela genom kan avslöja mutationer som är associerade till sjukdomar i olika befolkningsgrupper. Även om de genetiska studierna kan peka ut de gener som är inblandade förklarar de sällan vilken funktion de har. Sambandet mellan belöningssystemet och födointagskretsarna är viktigt för att förstå utvecklingen av patologiskt överätande eller aversion mot ätande. De molekylära mekanismer som styr initiering och avslut av måltider är av stort intresse bland annat eftersom dessa funktioner kan vara speciellt intressanta att angripa med riktade läkemedel.

Fetma och anorexia nervosa saknar idag effektiva behandlingar baserade på molekylär kunskap. Bättre kartläggning över de molekylära och genetiska orsakerna är en viktig förutsättning för utveckling av diag