Ansökan: Samspel mellan mikrobiota, probiotika och kolons mukosabarriär i frisk och inflammerad slemhinna.

Tidsperiod:

1 januari 2011 – 31 december 2013

Projektledare:

Lena Holm

Projektdeltagare:

Mia Phillipson, Stefan Roos

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

1 800 000 SEK

Tjocktarmen (kolon) innehåller enorma mängder bakterier, fler än antalet celler vi har i hela kroppen. Idag har vi kännedom om 1000 olika bakteriearter men med förbättrad teknik hittas kontinuerligt nya arter. I kolon råder normalt en balans mellan patogena och ickepatogena bakterier. Om obalans uppstår eller slemhinnebarriären försvagas kan bakterier invadera slemhinneväggen och inflammation uppstå, framförallt i genetiskt mottagliga individer. Slemmet är det första lagret av skydd mot invasion av bakterier men dessutom är slemmet viktigt för bakteriekolonisering.

Under det skyddande slemlagret finns ett tätt epitel som normalt inte släpper igenom skadliga ämnen eller bakterier. Slemhinnan försörjs dessutom av ett effektivt blodflöde. Blodflödet ansvarar för att tillföra vävnaden de ämnen som behövs för dess funktioner samt att snabbt kunna föra bort toxiska ämnen som penetrerat in i vävnaden.

Vi har i vårt laboratorium en unik djurmodell där vi i sövda råttor och möss kan studera olika funktioner i mag-tarmkanalens slemhinna, såsom dess blodflöde och skyddande slemtäcke. Vi har visat i tidigare studier att slemlagret kan indelas i två skikt. Ett yttre löst sittande och ett inre fast adhererande till epitelcellerna. I pågående studier har vi funnit att antalet bakterier och bakteriearter i det yttre slemlagret är betydligt fler än i det inre slemlagret. Endast ungefär en tiondel så många bakterier koloniserar det inre slemlagret. Vi har också nya resultat som indikerar att dessa skillnader i bakterieinnehåll helt utraderas i en inflammationsmodell (DSS) vi använder. Det inre skiktet förstörs alltså vid inducering av inflammation och utgör inte längre en barriär mot bakterier.

Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD), är kroniska inflammatoriska sjukdomar vars bakgrund vi ännu inte känner. Vanliga symptom är blodiga, slemmiga diarréer och magsmärta. Eftersom de ofta debuterar tidigt och ingen botande medicin finns, blir medicinering ofta livslång. Sjukdomen är också associerad med ökad risk för tjocktarmscancer. Med denna bakgrund kan man förstå vikten av att kartlägga de negativa mekanismer IBD har på de naturliga skyddsmekanismer mag-tarmkanalen besitter för att i förlängningen kunna förstärka dessa.

Probiotika, eller goda bakterier, har potential att kunna hindra uppkomst av IBD eller förbättra sjukdomsbilden. Dock finns få vetenskapliga studier av dessa olika bakteriers funktioner. Vi har nyligen publicerat resultat som visar att lactobacillus reuteri (en mjölsyrabakterie) kan hämma uppkomst av Ulcerös Kolit i råttor. Ulcerös Kolit framkallas med dextran sulfat (DSS) och om råttor blir matade med lactobaciller i en vecka före DSS behandling blir dessa djur ej sjuka. Vi studerar mekanismer bakom detta sjukdomsskydd av lactobacillerna. Vi har redan funnit att lactobacillerna hämmar de vita blodkropparnas adherens till blodkärlen i den innersta delen av tjocktarmens slemhinna samt minskar blodplättsaggregering i mikrocirkulationen. Det finns indikationer på att blodplättsaggregation kan vara ett första steg i uppkomsten av IBD. Vi har också studier som visar att blodflödet i kolon upprätthålls på normal nivå i kolitiska djur genom en ökning av bildandet av kväveoxid (NO) från endotelet i blodkärlen (eNOS). Vi vet från tidigare studier att NO är viktigt som stimuli för slembildningen i hela mag-tarmkanalen. Vi spekulerar nu kring möjligheten att probiotika verkar genom ökning av NO bildning och därmed ökar blodflödet och slemtillväxten, två mycket viktiga skyddsmekanismer. Vi kommer nu studera detta i frisk och inflammerad kolon, samt probiotikas effekter på epitelet och underliggande vita blodkroppar.

Betydelse: Ungefär 1% av befolkningen i Sverige har någon typ av inflammatorisk tarmsjukdom. Då dessa sjukdomar är kroniska och mycket allvarliga är det av största vikt att försöka förstå deras uppkomst och möjlighet till behandling. Kunskap om normala skyddsmekanismer är vi