Ansökan: Leukocytrekrytering vid inflammation och angiogenes

Tidsperiod:

1 januari 2012 – 31 december 2014

Projektledare:

Mia Phillipson

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

3 000 000 SEK

Många vanliga folksjukdomar, såsom autoimmuna sjukdomar och cancer, inbegriper inflammatoriska processer och ett aktiverat immunsystem. Ett inflammatoriskt svar är kroppens försvar mot invaderande bakterier och mikroorganismer, och är livsviktigt för att vi ska kunna bekämpa infektioner. Dessvärre sker det allt oftare att immunsystemet angriper kroppsegna strukturer, så som är fallet vid en autoimmun sjukdom, exempelvis diabetes. Hittills har autoimmuna sjukdomar inte kunnat botas. Istället är patienten förvisad till livslång behandling, som insulin vid uppkommen diabetes, eller immundämpande behandling som mer eller mindre selektivt hämmar aktiviteten hos olika immunceller. För att ett immunologiskt svar på autoimmunitet eller en bakterieinfektion ska erhållas, måste de vita blodkropparna (immuncellerna) först och främst ta sig från blodcirkulationen och sedan hitta fram till den angripna vävnaden. Ökad kunskap om mekanismerna bakom dessa processer krävs vid utvecklandet av nya antiinflammatoriska läkemedel. Det första projektet beskrivet i denna ansökan syftar till att klargöra dessa mekanismer. Vi har tidigare funnit att immuncellerna kryper omkring inne i blodkärlen och letar efter ett optimalt ställe att ta sig ut igenom på väg till vävnaden. Detta är ett nytt steg i den rekryteringskaskad som drar i gång vid inflammation och som leder till att cirkulerande immunceller börjar rulla längs blodkärlens insida, innan de fastnar och börjar krypa för att sedan så småningom ta sig genom blodkärlsväggen. Vi vill veta vad som kännetecknar de områden i blodkärlen dit immuncellerna kryper för att snabbt ta sig ut. Innan immuncellerna tar sig ut ur blodkärlen måste de aktiveras av ämnen som frisätts av inflammationen. Vi undersöker nu hur dessa ämnen tar sig in i bodkärlen från inflammationen i vävanden, och om olika inflammatoriska ämnen kan förstärka varandras effekt och tillsammans rekrytera fler immunceller. Nyligen har ytterligare en roll för vårt immunsystem beskrivits, då vissa sorters immunceller är inblandade i blodkärlsnybildning. Nybildning av blodkärl krävs när vi växer, läker sår eller efter blodpropp för att undgå syrebrist och därmed vävnadsdöd. Det har även visat sig att undermålig blodkärlsnybildning bidrar till den dåliga överlevnaden av insulinproducerande celler som transplanteras till levern, vilket medför att cellerna dör av brist på näringsämnen och syre. Denna metod är idag den enda strategin för att bota diabetes. Dessvärre slutar de transplanterade cellerna att fungera med tiden, åtminstone delvis på grund av den dåliga blodkärlsnybildningen till dem, vilket resulterar i att patienterna inom några år får återgå till insulininjektioner. Vi har nyligen funnit att när vi transplanterar insulinproducerande celler till muskel återfår de det kärlnystan som de normalt har i bukspottskörteln, vilket leder till att de fungerar bättre. Vi fann även att speciella immunceller är ansvariga för att dessa nya blodkärl ska kunna bildas. Hur dessa immunceller hittar fram till det syrefattiga området och vad de gör för att inducera kärlnybildning är okänt. Vid syrebrist bildas en mängd nödsignaler som vi tror presenteras för immunceller på blodkärlsväggen i blodbanan. När immuncellerna nått fram till det syrefattiga området, kan de frisätta ämnen som krävs för att nya blodkärl ska börja växa. Vi har nu utvecklat musmodeller där vi kan studera hur immuncellerna interagerar och tar sig igenom kärlväggen, blodkärlsnybildning samt blodflöde. Nu vill vi förstå vilka immunceller som tar sig till syrefattiga områden, hur de tar sig ut ur blodkärlen och hittar fram till områden för syrebrist (exempelvis transplanterade celler) samt vad de gör för att inducera kärlnybildning. Dessa mekanismer är nödvändiga att klargöra för att vi sedan ytterligare ska kunna förbättra kärlnybildningen till transplanterade insulinproducerande celler för att förbättra deras funktion och överlevnad. Kunskapen är också nödvändig för att kunna ändra den