Ansökan: Molekylära mekanismer och målmolekyler för apoptos sensitisering i signalvägar för insulin like growth factor (IGF-1) och i epigenetiskt reglerade gensignaturer - implikationer för biologi oc

Tidsperiod:

1 januari 2012 – 31 december 2014

Projektledare:

Helena Jernberg Wiklund

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

3 750 000 SEK

Cellpopulationers storlek regleras av tillväxt och celldöd/apoptos. Intresset för apoptos har kommit med insikten att det är möjligt att reglera apoptos vid en rad sjukdomar där defekt apoptoskontroll tycks kunna spela en viktig roll för sjukdomens kliniska manifestationer (cancer, autoimmuna sjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar och aids). En viktigt målsättning är att finna modifierbara målmolkyler i tumörcellerna för att terapeutiskt kunna återupprätta ett "normalt" apoptosprogram. Sådana målmolekyler för ny terapi måste också vara möjliga att reglera för att öka apoptoskänsligheten utan att påverka t ex normal blodbildning. Min forskningsgrupp har som huvudtema att avslöja de mekanismer som omvandlar normala vita blodkroppar till maligna celler av typen multipelt myelom. Kartläggningen av defekter i apoptosregleringen i dessa tumörceller har visat att nedsatt känslighet och resistens mot apoptos förekommer frekvent.

Multipelt myelom är en obotlig tumor som karaktäriseras av att maligna plasmaceller med komplexa genetiska förändringar expanderar i samspel med mikromiljön i benmärgen. Vi har tidigare visat att faktorer producerade i tumörens omedelbara närhet bidrar till tumörens tillväxt, överlevnad och terapiresistens. En av dessa faktorer är insulin-like growth factor, IGF-1. Baserat på denna kartläggning har vi framgångsrikt behandlat möss med multipelt myelom med selektiva inhibitorer för IGF-1 receptorns (IGF-1R) kinasaktivitet. Vårt modellsystem för multipelt myelom in vitro och in vivo utgör en relevant och attraktiv tumörmodell för att identifiera och studera molekyler som medierar IGF-1-inducerad överlevnad och för att identifiera selektiva inhibitorer för dessa. Med kunskap om signalvägar och målgener nedströms om IGF-1R kan en förändrad genprofil kartläggas och påverkas, samt leda till nya rationella kombinationer av droger och att helt nya mål för tumörselektiv behandling kan identifieras. En sådan behandlingsstrategi kan också vara effektiv i andra tumörtyper där IGF-1 har en avgörande roll för tumörens tillväxt och överlevnad.

I sökandet efter viktiga målgener för IGF-1 signalen har vi nyligen identifierat en helt ny signatur av gener som inte tillåts uttryckas i tumörceller, men som återfinns i genprofilen hos normala icke-maligna normala plasmaceller. Dessa gener har ett gemensamt gränssnitt till tystade målgener i embryonala stamceller med regenerativ förmåga. Med denna upptäckt vill vi nu etablera en ny förklaringsmodell för tumörens utbredning, identifiering av tumörstamceller och betydelsen av dessa, samt mekanismer för hur gener slås på och av för att kontrollera tillväxt i tumören. Vi undersöker också konsekvenser för om dessa gener tillåts uttryckas i tumören, samt terapeutisk potential in vivo av substanser som kan aktivera expression av denna nedtystade genprofil. Ny kunskap om den epigenetiskt reglerade genprofil som medierar tumörstamcells egenskaper kan skapa helt nya mål för terapi.