Ansökan: Studier av amyloidens toxiska verkan

Tidsperiod:

1 januari 2013 – 31 december 2015

Projektledare:

Gunilla Westermark

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

3 300 000 SEK

Med vårt arbete försöker vi identifiera den eller de mekanismer som aktiveras av amyloid och genom celldöd leder till förlust av det drabbade organets funktion. Hos människa har man identfierat 30 olika proteiner, som kan felveckas och lagras in vävnaden som amyloid. Varje protein är kopplat till en specifik sjukdom. Alzheimers sjukdom är ett exempel på en välkänd amyloidsjukdom där proteinet Aβ lagras in i hjärna. För vårt arbete studerar vi flera olika amyloidproteiner, men ett av de för oss mer viktiga heter IAPP. IAPP är ett hormon som produceras av betacellerna vilka sitter i öliknande strukturer (Langerhans öar) i bukspottkörteln. Det är samma celler som producerar IAPP och hormonet insulin. Tillsammans med insulin och glukagon hjälper IAPP till med att reglera blodsocker nivån. Vid tillstånd som kan verka stressande på betacellerna, t.ex. utvecklingen av typ 2 diabetes, finns det en stor risk att IAPP felveckas och lagras in i betacellerna som amyloid. IAPP-amyloid i betacellerna leder cellförlust och minskad hormonproduktion. IAPP amyloid förekommer även i Langerhans öar vilka transplanterats till personer med typ1 diabetes i syfte att bota eller underlätta behandlingen av diabetestillståndet. Vi använder mänsklig vävnad och en för ändamålet skapad musmodell för att undersöka vad som leder till amyloidbildning och om det går att förhindra eller lösa upp bildad amyloid. För att kunna följa effekten av intracellulär amyloidbildning har vi framställt en ny modell där vi använder oss av bananfluga. Man kan tycka att studier på fluga ligger långt ifrån studier av mänskliga sjukdomar. Dock är vi genetiskt ganska lika, och flera viktiga biologiska system hos människa identiferades först hos fluga. Vi har framställt ett stort antal olika flugor vilka producerar mänskligt IAPP eller dess förstadium proIAPP och visat att när flugan producerar IAPP eller proIAPP bildas amyloid med samma egenskaper som hos människa. Vi har arbetat vidare med denna modell och visat att när amyloid lagras in i cellen leder det till aktivering av autofagi. Detta är en process som leder till att större föreningar eller organeller bryts ner. Autofagi översätts ofta med ¨självätning¨ ett namn som till viss del är korrekt eftersom autophagi activeras vid svält och cellen kan återanvända det som bryts ned. Vår kunskap inom autofagiområdet har växt under de senaste åren och idag är det klart att autofagi har många olika funktioner i cellen. I betaceller med IAPP-amyloid kommer aktiveringen av autofagi att resultera i att cellen inte hinner bryta ner skadade delar utan de blir kvar och orsakar celldöd. Tecken på autofagi ses även i Langerhans öar med amyloid hos människa och vi undersöker nu om man genom att förbättra autofagin kan minska amyloidens skadliga verkan.

Vi studerar även kroppens egen förmåga att bryta ner amyloid eftersom vi tror att det är en möjlig väg för att utveckla behandling mot amyloid. Det finns en musmodell för den amyloidsjukdom, som benämns reaktiv amyloidos eller sekundär amyloidos. Hos människa förekommer denna form av amyloidossjukdom som komplikation vid kronisk inflammatorisk sjukdom (ledgångsreumatism och TBC). Den sjukdom som uppkommer hos musen visar stor likhet med den mänskliga formen. Reaktiv amyloidos framkalldes hos mus varefter vi följde nedbrytningan av amyloid under en 8 månaders period. I serum från mössen kunde vi identifiera nybildning av antikroppar vilka binder till amyloiden och därigenom aktiverar makrofager en, celltyp som äter upp amyloiden. Amyloidossjukdom kan vara dödlig eller helt symtomfri. Det beror helt på vilken form det rör sig om. När man detekterar amyloid är sjukdomen ofta långt gången och svår att behandla. Vi tror att vi med våra grundläggande analyser kan ge information om tidiga händelser inom amyloidbildningsförloppet och att denna kunskap är viktig för utveckling av behandling.