Ansökan: Funktionella och genomiska studier av svårbehandlad akut leukemi

Tidsperiod:

1 januari 2014 – 31 december 2018

Projektledare:

Linda Holmfeldt

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

6 500 000 SEK

Genetisk och funktionell karaktärisering av svårbehandlad leukemi

Akut myeloid leukemi (AML) är den vanligaste typen av blodcancer hos vuxna. Trots den bästa möjliga behandling med de läkemedel som finns att tillgå idag är det tyvärr en stor del av patienterna som inte alls svarar på behandlingen eller som efter ett initialt tillfrisknande sedan återinsjuknar. Då sjukdomen kommer tillbaka är den otroligt svår att behandla och bara omkring 10% av patienterna kan botas. AML är en heterogen sjukdom som kan vara av flera olika subtyper vilka karaktäriseras av olika specifika förändringar, så kallade mutationer, i de kopior av arvsmassan (vårt DNA) som finns i cancercellerna. Vissa mutationer är välkända att vara associerade med en sämre respons på behandlingen, men det är till största delen fortfarande inte känt exakt vad detta beror på. Det går inte heller att öka tillfrisknadsgraden genom att intensifiera behandlingen med de cancermediciner som finns tillgängliga idag, då dessa mediciner i sig är giftiga i för stora mängder. För att kunna hitta nya behandlingsalternativ av dessa svårbehandlade cancerformer behövs därmed större kunskap kring de bakomliggande orsakerna till cancercellens uppkomst och fortlevnad.

De genetiska studier som hittills har genomförts på återkommande AML har mestadels fokuserat på förändringar i DNAt som är kända sedan tidigare. Dessa studier har därmed inte gett så mycket information om eventuella nya mutationer eller andra typer av förändringar i cancercellerna som kan förklara deras motståndskraft mot cellgifterna. Endast en förutsättningslös studie har gjorts och den var begränsad genom att de endast studerade ett fåtal fall, men även på grund av att de enbart tittade efter förändringar på DNA-nivå, trots att en cell kan styras och förändra sitt beteende även genom andra typer av förändringar.

Studier av flera olika typer av cancer, inklusive mina studier av hög-risk- och återfallande akut lymfoblastisk leukemi hos barn, har på senare tid identifierat flertalet olika mutationer som påverkar aktiviteten och/eller funktionen hos de regulatorer som styr aktiviteten hos generna i vårt DNA genom förändring av kromosomernas arkitektur. Det är än så länge inte känt exakt hur dessa mutationer påverkar tumörbildningen, men man tror att de leder till att regulatorer som vanligtvis motverkar cancer hindras från att produceras i cellen, medan regulatorer som stimulerar cancertillväxt produceras i högre grad.

Syftet med min studie är att inkludera cancerceller från ett större antal patienter med återkommande AML och på ett förutsättningslöst sätt karaktärisera förändringar i AML-cancercellerna på en mängd olika nivåer, och undersöka hur dessa förändringar kan knytas samman med sjukdomens svårbehandlade natur. Vidare ska jag i detalj studera de nedströms-effekter som sker av mutationer i de regulatorer som påverkar kromosom-arkitekturen. Inhämtade kunskaper från dessa studier kommer med stor sannolikhet öka vår förståelse för hur cancercellerna styrs och därmed ge oss kunskap som kan användas för att förbättra behandlingen av dessa svårbehandlade typer av cancer.