Radionukleär molekylär imaging av prostata cancer: gradering och fenotypning av tumörer för en individanpassad behandling

Tidsperiod:

1 januari 2016 – 31 december 2019

Projektledare:

Anna Orlova

Projektdeltagare:

Stefan Ståhl, Vladimir Tolmachev, Mats Larhed

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 000 000 SEK

Prostata cancer (PCa) fortsätter att vara ett stort världsomspännande hälsoproblem bland män. Tillförlitlig kunskap om förekomst av metastaser och deras känslighet vid olika behandlingsmetoder är nödvändig för val av behandling. Existerande diagnostiska metoder har låg känslighet för detektion av metastaser i mjukvävnad och kan därmed inte ge tillräcklig information om sjukdomens fenotypiska profil. Det finns ett behov av att förbättra behandlingen av hormon–oberoende PCa eftersom den är agressivare, mer metastaserande, svarar sämre på behandling. Tyrosin kinase receptorer (TKR) kan inducera proliferationsmekanismer av icke-androgen signalering. Prekliniska data indikerar att anti-TKR behandling skulle kunna ha effekt på PCa.

Vi föreslår att dessa problem kan lösas genom radionuklid målsökning där vi har tänkt använda oss av målsökande proteiner och små molekyler. Vi planerar att utveckla samt använda dessa avbildningssubstanser för PCa specifika och terapeutiskt relevanta mål.

För att uppnå målen planerar jag att:

-Utveckla radionuklidbaserade molekyler för att, med tillförlitlighet och hög känslighet, kunna detektera små metastaser i mjukdelar. Två PCa specifika receptorer som finns uttryckta på cancercellernas yta, GRPR och PSMA, kommer att utgöra de primära målen. GRPR är överuttryckt under de tidiga stadierna of PCa, medan de senare och metastaserande stadierna av PCa karakteriseras av PSMA överuttryck. Bispecifika spårmolekyler, dimerer, riktade mot PSMA och GRPR, kommer att undersökas, och förväntningarna är att erhålla en universell avbildningssubstans för gradering av PCa. Denna målsökande dimer kan dessutom användas vid radionuklidterapi av metastaserande PCa samt vid återkommande och behandlingsresistent PCa. Utvecklingen av spårmolekyler för molekylär avbildning i avseende att korrekt gradera PCa kommer att koncentreras mot spårmolekyler för PET eftersom PET ytterligare bör öka känsligheten vid avbildning.

-Utveckla radionuklidinmärkta målsökande molekyler som kan detektera potentiella molekylära mål i PCa samt ge PCa-patienter en mer individanpassad behandling. I detta avsnitt kommer fokus att ligga på två receptorer; AT2T som är uttryckt i de tidiga stadierna av PCa och representeras av en låg Gleasonsumma vilket vanligtvis innebär expektans, samt CXCR7 som är uttyck i en mer aggressiv PCa. Med avbildningssubstanser riktade mot dessa receptorer, kan beslutet av expektans kontra aktivt ingripande bli mer distinkt.

-Utveckla radionuklidbaserade molekyler som kan användas för att uppskatta hur patienter svarar på vald behandling, kort efter att behandlingen inleds. Radionukleär molekylär in vivo avbildning av tumörer skulle kunna bli ett kraftfullt verktyg för stratifiering av patienter till denna typ av behandling.

Vi hoppas att en utvecklad småmetastasdetektion kan ge en mer tillförlitlig gradering av PCa och därmed minska onödig överbehandling, samt att diagnostiken av PCa kan förbättras vid användning av proteinbaserade målsökande proteiner Radionukleär molekylär avbildning av tumörer in vivo skulle kunna bli ett kraftfullt verktyg som underlättade bedömningen av vilken behandling som passar varje patient bäst och leda till en personlig behandlingsplan för PCa-patienter.