Mastceller och deras förstadieceller - mekanismer och betydelse vid sjukdom

Tidsperiod:

1 januari 2017 – 31 december 2022

Projektledare:

Jenny Hallgren Martinsson

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Bidrag för anställning eller stipendier

Budget:

11 300 000 SEK

Mastceller är sällsynta immunceller som försvarar oss mot parasiter och bakterier. De är dock mest kända för att de orsakar allergiska reaktioner och astma. Mastcellerna utvecklas från stamceller i benmärgen via förstadieceller som finns i blodet och som är förutbestämda till att utvecklas till mastceller. Dessa ”omogna” mastceller benämner vi mastcellsprogenitorer. Vid sjukdomar såsom astma och mastocytos ansamlas mastceller i vävnaderna där de aktiveras och frisätter ämnen som ger upphov till symptom. Idag finns inga läkemedel som förhindrar ansamlingen av mastceller. Vår hypotes är att ansamlingen av mastceller beror på ett ökat inflöde av mastcellsprogenitorer till vävnaderna och vi studerar mekanismerna bakom detta fenomen. Det vanligaste problemet för astmatiker är att symptomen förvärras i samband med en virusinfektion i luftvägarna. I studier på möss har vi visat att influensavirus stimulerar ett ökat inflöde av mastcellsprogenitorer in i lungan. Vi vill nu undersöka vilka mekanismer som ligger bakom detta genom att bland annat undersöka inflödet av mastcellsprogenitorer till lungan i olika genmodifierade möss. Våra preliminära data som visar att möss som fått en experimentell astma och influensa får en ökad aktivering av lung-mastceller jämfört med möss som endast fått astma eller influensa. Vi kommer nu att ta reda på varför mastceller aktiveras i högre grad då möss med inducerad astma får influensa och om det är den ökade mastcellsaktiveringen som orsakar den försämrade lungfunktionen. Nyligen identifierade vi för första gången någonsin mastcellsprogenitorer hos människor. Vi kommer att undersöka om dessa på liknande sätt som mogna mastceller kan aktiveras till att frisätta proinflammatoriska ämnen. Genom samarbete med kliniker kommer vi att undersöka om mängden mastcellsprogenitorer i blod ökar när astmatiker och friska kontrollpersoner får en luftvägsinfektion och om detta korrelerar med t.ex. försämrad lungfunktion. Dessutom kommer vi att ta reda om mängden mastcellsprogenitorer i blod skiljer sig mellan olika svårighetsformer av mastocytos för att utreda om denna analys kan fungerar som diagnos- och/eller prognosmarkör. Genom dessa studier av basal och klinisk karaktär vill vi uppnå ökad kunskap om mastcellers funktion, utveckling och förflyttning från benmärgen ut i vävnaderna. Våra studier kommer att ligga grund för att avgöra om läkemedel som förhindrar inflöde av mastcellprogenitorer till vävnaderna skulle vara värdefullt att utveckla samt om hämmande av mastcellsaktiviteten då astmapatienter får luftvägsinfektioner skulle vara till nytta för dessa patienter. Slutligen kommer vi att kunna avgöra om mängden mastcellsprogenitorer i blod har ett kliniskt värde som diagnos och/eller prognosmarkör.