Effekt av ubikinon och fettlösliga vitaminer på lipidmembran

Tidsperiod:

1 januari 2017 – 31 december 2020

Projektledare:

Katarina Edwards

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

2 800 000 SEK

Alla levande celler omges av ett tunt hölje uppbyggt av lipider. Detta så kallade lipidmembran har flera viktiga uppgifter, varav den kanske mest självklara är att fungera som en skyddande barriär mellan cellen och dess omgivning. För att klara detta måste membranet vara både tätt och starkt, men det behöver också vara flexibelt och formbart. Dessa krav tillmötesgås hos djur- och växtceller genom att det yttre cellmembranet innehåller en typ av lipider som kallas steroler. Sterolerna hjälper till att packa de övriga lipiderna så att membranet blir tätt och stabilt men tillåter samtidigt stor rörlighet hos membranets olika komponenter. En del biologiska membran innehåller dock inga, eller mycket litet, steroler. Cellmembranet hos bakterier saknar exempelvis helt steroler, och i djur- och växtceller är de membran som omger vissa inre organeller, såsom mitokondrierna, mycket sterolfattiga. Dessa membran måste stabiliseras på något annat sätt, och ett viktigt syfte med det aktuella projektet är att öka kunskaper om hur detta går till.Ubikinon, även kallad koenzym Q10, är en fettlöslig molekyl som finns naturligt, och i jämförelsevis höga halter, i mitokondriernas membran. Q10 spelar en central roll som transportör av protoner och elektroner i cellandningen, och fungerar också som en kraftfull antioxidant. Vi har i tidigare studier gjort upptäckter som tyder på att Q10 även skulle kunna ha en viktig membranstabiliserande funktion. Genom fysikalisk-kemiska studier i förenklade modellmembran har vi visat att Q10 gör membranen tätare, starkare och mindre genomsläppliga för vattenlösliga molekyler. Lipidsammansättningen i mitokondriernas membran är dock mer komplex än i de membran som vi hittills utnyttjat i våra studier. Vi vill därför undersöka om den stabiliserande effekten kvarstår när modellmembranens sammansättning ändras till att nära efterlikna den i mitokondriemembranet. För att svara på denna fråga kommer vi att utnyttja liposomer, en typ av ihåliga nanopartiklar uppbyggda av ett slutet lipidmembran, och studera dessa med ett batteri av olika experimentella tekniker. Ett mål med studierna är att kartlägga hur Q10 påverkar packningsordningen och genomsläppligheten hos lipidmembranet. Vi kommer också att undersöka om närvaron av Q10 förändrar membranets mekaniska egenskaper och t.ex. minskar liposomernas tendens att spricka upp.Ubikinon finns även i cellmembranet hos bakterier som t.ex. E. coli. Nyligen publicerade studier har visat att E. coli bakterier som utsätt för höga saltkoncentrationer ökar sin produktion av ubikinon. En anledning till detta skulle kunna vara att ubikinon förstärker bakteriemembranet och gör det mer tåligt mot de påfrestningar som orsakas av osmotisk stress. Vi planerar att utforska denna hypotes i studier där liposomer, med en komposition som återspeglar den i E. coli-membranet, utsätts för höga saltkoncentrationer. I dessa undersökningar kommer vi bl.a. att utnyttja elektronmikroskopi och fluorescensbaserade tekniker för att undersöka om ubikinon påverkar liposomernas tendens att krympa ihop som svar på saltshocken.Förutom ubikinon finns det i biologiska membran andra besläktade molekyler som kan antas ha en effekt på lipidernas packning och membranets barriäregenskaper. Till dessa hör exempelvis de fettlösliga vitaminerna A, K och E. I projektets förlängning kommer vi att utnyttja de tekniker och modellsystem som vi utvecklat i våra studier av ubikinon för att undersöka stabiliserande/destabiliserande effekter av fettlösliga vitaminer.Naturliga antioxidanter, som ubikinon och vitamin E, har under de senaste åren fått stor uppmärksamhet som potentiella anti-cancer läkemedel. Cancerceller skiljer sig från normala celler bl.a. genom att mitokondrierna överproducerar reaktiva syreradikaler (ROS), vilka i sin tur främjar cancerutveckling. Ett flertal studier indikerar att behandling med antioxidanter utgör en lovande strategi för att minska produktionen av ROS och därmed förebygga eller bota cancer. För a