Unik design av nanopartiklar innehållande guanidinium för att möjliggöra transport och frisättning av RNA-molekyler som cancerbehandlingar

Tidsperiod:

1 januari 2017 – 31 december 2019

Projektledare:

Johan Karlsson

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Bidrag för anställning eller stipendier

Budget:

3 150 000 SEK

Den stora utmaningen inom utveckling av nya läkemedelsformuleringar ligger i att uppnå transport av den aktiva substansen till området i kroppen där den medicinska effekten önskas och därefter frisättas. Läkemedelsformuleringen måste vara utformad med egenskaper som möjliggör transport igenom biologiska barriärer i vår kropp. Dessa barriär har olika funktion och skiljer sig åt till sin uppbyggnad. Bereoende på vilka barriärer som transporten önskas ske igenom måste materialets egenskaper för läkemedelsformuleringen anpassas. Området är därmed tvärvetenskapligt och kunskaper inom kemi, materialvetenskap, biologi och medicin är nödvändigt för att utforma en läkemedelsformulering som möjliggör effektiv sjukdomsbehandling. Vidare behöver materialet anpassas utefter den aktiva substansen för att kapsla in och skydda den under transporten och sedan frisätta den vid önskat område i kroppen. För många cancersjukdomar vet vi hur genuttrycket skiljer sig mellan tumörceller och friska celler. En potentiell strategi för behandling av cancer är att leverera molekyler som skulle kunna styra genuttryck som är kopplade till tumörcellerna. År 2006 belönades upptäckten av RNA-interferens med Nobelpriset i medicin. Denna upptäckt visade på hur en molekyl kallad siRNA kan släcka ut genuttryck och på så sätt eliminera tillhörande proteinsyntes. Dessa molekyler skulle kunna användas för att behandla cancer genom att släcka ut genuttryck som är uppreglerade i tumör celler. Utmaningen med att förverkliga den här teknologin som läkemedelsbehandling är att möjliggöra transport in i celler. siRNA molekyler är nämligen poly-anjoniska och därmed polära vilket gör att de inte kan tas upp av celler då cellernas membran är opolära. Det behövs därmed material som skulle kunna kapsla in siRNA och på så sätt möjliggöra transport in i de cellerna där man önskar släcka ut ett specifikt genutryck. Väl inne i dessa celler krävs att materialet frisätter siRNA molekylerna för att en effekt ska kunna erhållas. Första generationens läkemedelsformuleringar för siRNA har börjat användas i kliniska studier mot en rad olika sjukdomar dock är transportegenskaperna bara marginelt bättre för dessa läkemedelsformuleringar. Därmed krävs nya material för att göra transporten så pass effektiv att patienter skulle kunna botas med denna teknologi. Jag kommer att göra detta projekt på Stanford University i Professor Wenders grupp som forskar på att utveckla material för läkemedelstransport. De har identifierat att guanidinium är en komponent som används i kroppen för transport genom cellmembran. För att efterlikna naturens egna transportmekanism har de utvecklat en syntes för att tillverka material som innehåller guanidinium. Jag kommer i detta projekt utveckla det här materialet för att använda det som läkemedelsformulering för siRNA molekyler. Guanidinium-grupperna är positivt laddade och kan binda till siRNA genom elektrostatiska interaktioner. Via denna egenskap kapslas siRNA molekylerna in i läkemedelsformuleringen och bildar nanopartiklar. Att nanopartiklarna innehåller guanidinium-grupper gör att de kan ta sig igenom cellmembran. Väl inne i cellen förändras laddning av guanidinium-grupperna och de går från att vara positivt laddade till att bli neutrala och därmed upphör de elektrostatiska interaktionerna med siRNA molekylerna och frisättning sker. Denna mekanism gör materialet oerhört unikt då det är just förmågan att frisätta siRNA som gjort att många tidigare potentiella material inte fungerat. Jag kommer vidare modifiera denna läkemedelsformulering för att även möjliggöra transport och frisättning för mRNA. Väldigt nyligen började man forska på att använda mRNA för att antingen skapa proteiner som vanligen inte finns i kroppen eller för att uppreglera en befintlig proteinsyntes som ett sätt att bekämpa sjukdomar. Jag kommer använda mRNA som en ny form av immunterapi mot cancer med målsättning att förmå kroppens immunförsvar att bilda antikroppar som angriper tumörceller.