Datorbaserade studier av ortosterisk, allosterisk, och indirekt allosterisk modulering av adenosinreceptorer

Tidsperiod:

1 januari 2018 – 31 december 2021

Projektledare:

Jens Carlsson

Projektdeltagare:

Kjell Fuxe

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

3 200 000 SEK

Datorberäkningar har blivit ett kraftfullt verktyg för att förstå biomolekylers struktur och funktion. En av de viktigaste typerna av biomolekyler är proteiner, vilka har en central roll i nästan alla biokemiska processer. Att kartlägga sambandet mellan struktur och funktion för proteiner kan dels användas för att förstå hur fysiologiska processer fungerar, men har även många medicinska tillämpningsområden. Ett stort antal tredimensionella strukturer för proteiner har blivit tillgängliga under de senaste 30 åren, vilket har gjort det möjligt att på atomär nivå förstå hur proteiner interagerar med sin omgivning. Under samma tid har datorers kapacitet ökat dramatiskt, vilket ger möjligheter att använda beräkningar för att identifiera små molekyler (så kallade ligander) som binder till proteiner. Exempelvis så är modern läkemedelsutveckling ofta fokuserad på att finna ligander som hämmar eller förändrar ett proteins aktivitet. En fördjupad kunskap om liganders interaktioner med proteiner kan också ge viktiga ledtrådar till hur fysiologiska processer fungerar.Detta forskningsprojekt fokuserar på membranbundna proteiner som kallas G-protein-kopplade receptorer (GPKRer) och spelar viktiga roller i många fysiologiska processer. GPKRer har varit enormt viktiga för läkemedelsutveckling och mer än 30% av alla mediciner verkar genom att interagera med dessa proteiner. Under de senaste åren har forskare för första gången lyckats bestämma strukturer för GPKRer med atomär upplösning. Med strukturerna kan vi nu försöka förstå hur receptorerna fungerar samt identifiera nya läkemedelskandidater på molekylär nivå med datorberäkningar. I projektet fokuserar vi på identifiering av ligander med skräddarsydda egenskaper och utvecklar nya metoder för att förstå hur receptorerna fungerar på molekylär nivå. I projektets första del utvecklar vi strategier för att identifiera ligander som binder selektivt till en målreceptor, vilket är en av de stora utmaningarna inom utveckling av läkemedel. Detta är ett problem eftersom oönskade interaktioner med andra proteiner än målreceptorn kan leda till sidoeffekter. Vi kommer speciellt att fokusera på adenosinreceptorer eftersom flera strukturer för dessa GPKRer nyligen blivit bestämda. För att förutsäga selektivitet så kommer vi att utnyttja skillnader i de tredimensionella strukturerna för målreceptorn och den receptor man inte vill att liganden ska interagera med. Flera möjliga bindingsfickor kommer identifieras och sedan kommer datorberäkningar användas för att leta efter selektiva ligander i en databas med miljontals molekyler. Den molekylära dockningsmetoden, som är en av de mest lovande datorbaserade teknikerna för att identifiera ligander till proteiner, kommer att användas för att förutsäga molekyler med en specifik selektivitetsprofil. Molekyler som av beräkningarna förutsägs vara selektiva ligander kommer testas experimentellt. Liganderna som identifieras i detta projeket är relevanta för utveckling av läkemedel mot smärta, hjärt- och njursjukdomar. I projektets andra del så fokuserar vi istället på att GPKRer binder till varandra i membranet, vilket har visat sig påverka receptorernas aktivitet och representerar ett helt nytt koncept för hur signalering regleras. Eftersom GPKR-dimerisering är ett relativt nytt koncept, så vet man väldigt lite om hur dessa komplex ser ut på molekylär nivå och mekanismen som gör det möjligt för receptorerna att påverka varandra. Vi kommer dels utveckla en ny metod för kartlägga möjliga kontaktytor mellan två receptorer och sedan utföra experiment för att identifiera vilka av dem som är mest relevanta. Med hjälp av dessa datorsimuleringar så kommer vi försöka förstå hur adenosin och dopamin receptorer binder till varandra i membranet, vilket är relevant för utveckling av läkemedel mot neurologiska sjukdomar. Metoderna som utvecklas i projektet kan användas för att effektivisera den kostnadskrävande processen att utveckla läkemedel.