TGFβ:s tumörstimulerande effekter: cellpolaritet och cancermetastas

Tidsperiod:

1 januari 2019 – 31 december 2022

Projektledare:

Aristidis Moustakas

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 800 000 SEK

Malignanta tumörceller sprids till den lokala bindvävnaden nära en primärtumör eller till andra organ genom en process som kallas metastasering. Forskning om metastaserings-mekanismer är en viktig del av modern cancerforskning. Vi studerar cancercellens invasivitet på molekylär och biokemisk nivå. Vår målsättning är att hitta nya och mer effektiva sätt att behandla cancer. Celler är ofta specialiserade anpassar sig till en arkitektur som bäst passar med vävnadens funktion. Cellens arkitektur styrs inuti cellen men är också beroende av miljön runt omkring cellen. En viktig molekylär process är polaritet. Den beskriver cellens arkitektur och hjälper att koordinera kärnans plats i cellens centrum, hjälper organellernas lokalisering och hjälper celler binda till varandra och bygga multicellulära vävnader. I samband med att tumörceller invaderar omgivande vävnad och metastaserar ändrar de sin arkitektur och tappar sin polaritet. Vi studerar ett protein som produceras av alla cancerceller och som stimulerar cancer metastasering, nämligen tillväxtfaktorn TGFβ (transforming growth factor β). Vi har stor erfarenhet och kunskap om mekanismerna med vilka TGFβ signalerar. TGFβ påverkar cell-cykeln i normala celler och cancerceller, och påverkar epiteliala tumörer att blir mer mesenkymala (en process som kallas epitel-mesenkymal cellomvandling); detta gör att cancerceller tappar sin polaritet och stimulerar spridning och invasivitet. Vi vet inte om ändringen som sker i epitelcellens polaritet krävs för att cancerceller ska börja spridas genom metastasering. Ett huvudmål med föreliggande projekt är att utreda detta problem. Vi kommer att kartlägga viktiga principer för cancerutveckling, såsom att kartlägga de molekylära nätverk som binder cancercelldifferentiering till metastasering. Ett huvudmål är att förstå de principer som driver cancer, och att definiera mekanismer som ändrar cellens normala differentieringsprogram och därigenom underlättar metastaseringen. Ett delmål är att upptäcka nya kontrollmekanismer som påverkar cellens polaritet. Vi föreslår att RNA molekyler som inte kodar för proteiner (så kallade långa icke-kodade RNAer-lncRNA) kan reglera cellpolaritet och vi vill använda tredimensionella cellmodeller för att upptäcka hur TGFβ och icke-kodade RNA reglerar polaritet. Mer specifikt kommer vi att: a) identifiera de faser under cancermetastasering när epitel till mesenkymal omvandling tar plats; b) definiera ett minimalt antal transkriptionsfaktorer som krävs för cancercellers metastaserings-förmåga; c) studera lncRNAer som kan reglera cellpolaritet och är inblandade i metastaserings-processen; d) studera signalerings-mekanismer i odlade celler såväl som i patientvävnad. Projektet fokuserar på ett nytt och spännande område inom cancerforskningen och innefattar innovativa aspekter inom metastaseringsforskningen.