Glioblastombiologi studerad från ett ursprungscellperspektiv

Tidsperiod:

1 januari 2019 – 31 december 2021

Projektledare:

Lene Uhrbom

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

2 400 000 SEK

Glioblastom är den vanligaste och allvarligaste formen av primär malign hjärntumör. Både barn och vuxna kan insjukna men majoriteten av patienterna är äldre vuxna. Det saknas effektiv behandling och prognosen är mycket dålig med en 17% överlevnad två år efter diagnos. De flesta patienter drabbas av återfall trots att de erhållit aggressiv behandling i form av kirurgi följt av kombinerad strålbehandling och cytostatika. Återfallen beror på att vissa tumörceller har undgått behandling och bildar en ny och ännu mer aggressiv tumör i hjärnan. Glioblastom är en mycket heterogen sjukdom, dvs tumörcellerna skiljer sig åt, både mellan patienter och i en och samma patient, vilket bidrar till utveckling av behandlingsresistens, och försvårar framtagandet av nya målsökande behandlingar.Det senaste decenniet har stora framsteg gjorts med avseende på kunskap om vilka genetiska förändringar som orsakar glioblastom och hur dessa påverkar tumörcellerna. En aspekt som inte har studerats lika intensivt är hur den celltyp som tumören uppstår från, ursprungscellen, påverkar sjukdomsförloppet och behandlingssvaret. Det är fortfarande inte känt exakt vilken eller vilka celltyper som ger upphov till glioblastom hos människa men genom att studera glioblastomutveckling i musmodeller vet vi att flera olika celltyper i hjärnan har potential att utveckla glioblastom.I mitt lab har vi länge varit intresserade av ursprungscellen för glioblastom och vi har kartlagt hur olika celltyper påverkar glioblastomutveckling och behandlingsrespons genom att använda musmodeller där ursprungscellen är känd. Vi har i två nyligen publicerade studier jämfört hur olika ursprungsceller påverkar tumörens tillväxt och egenskaper, och vi har funnit att den mest omogna, stamcellsliknande celltypen ger upphov till de mest maligna tumörcellerna som också är mest känsliga för cancerläkemedel. Vi har identifierat ca 200 gener som vi tror är ansvariga för dessa skillnader och studerat uttrycket av dem i ett stort antal glioblastomcellsprover från patienter vilket har gjort att vi kan gruppera patientprover i distinkt olika funktionella undergrupper. Vi har alltså överfört kunskap från musmodeller till människa och visar att ursprungscellen sannolikt även är viktig för glioblastomceller hos patienter. Bland de 200 generna har vi hittills studerat en, LGR5, mer i detalj och våra resultat visar att den reglerar vissa glioblastomcellers maligna egenskaper.Våra fortsatta studier syftar till att kartlägga fler basala mekanismer som driver glioblastomcellernas funktion. Målet är att ta fram kunskap som kan leda till nya, mer effektiva och specifika behandlingar mot glioblastom. Programmet består av tre projekt som alla utgår från ursprungscellen för glioblastom och bygger på våra tidigare resultat. Vi kommer använda våra validerade musmodeller och vår stora biobank av vävnad och odlade celler från patienter med glioblastom. På så vis görs vår forskning i relevanta modellsystem vilket ökar sannolikheten att våra resultat ska vara användbara och komma till nytta.