Utveckling av optiska biomarkörer för tidig och effektiv diagnostik av Alzheimers sjukom i utvecklingsländer

Tidsperiod:

1 januari 2019 – 31 december 2020

Projektledare:

Hans Ågren

Projektdeltagare:

Agneta Nordberg, Govindaraju T, Murugan Natarajan Arul

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Stöd till forskningsmiljö

Budget:

800 000 SEK

Det goda med enzymer och proteiner i människokroppen är att de kan utföra många reaktioner och styra livsviktiga processer såsom lagring och frigörelse av energi, andning, reproduktion och mycket annat. Till deras dåliga sidor hör att de inte alltid formerar sig till de naturliga tillstånd som är nödvändiga för deras funktion. I stället kan de bilda strukturer som leder till sjukdomar. Det finns mer än 30 oika sjukdomar som orsakas av sådana strukturellaförändringar i proteiner. Alzheimers sjukdom är en sådan neurodegenerativ sjukdom och svarar för 60-70% av demensfallen hos människor. Den förknippad med aggregation, dvs ihopklumpning, av s.k. amyloid betaprotein och tauprotein. Med sjukdomsutvecklingen störs kommunikationen mellan neuronerna i hjärnan av olösliga plack av betaproteiner. Ansamlingar av tauproteiner Inom neuronerna försvagar mikrostrukturerna och stör näringstransporten vilket leder till att neuronen dör. Det finns en stark korrelation mellan mängden amyloid beta och tau fibriller i hjärnan och Alzheimers sjukdom och genom att övervaka fibrill belastningen kan sjukdomsutvecklingen följas. Vanligen används PET-spårämnen för detta ändamål (positron emissions kameror). Problemet är att PET-spårämnen inte är specifika och att de har en begränsad bindningsförmåga genemot fibrillerna. En annan aspekt av Alzheimers sjukdom vi ämnar studera är möjligheten att utnyttja terapeutiska molekyler. Även om diagnos av Alzheimers sjukdom har varit lyckosam med hjälp av PET-spårämnen finns det ännu ingen medicin för att bota denna sjukdom. De tillgängliga medicinerna kan bara mildra symptomen förknippade med sjukdomen. Sålunda avser vi också studera möjligheten att lösa upp amyloid- och taufibrillerna med speciella ämnen som tillsätts så de kan elimineras från hjärnan. Även om det har rapporterats om flera fibrillförstörande molekyler i in-vitro experiment så förblir mekanismen för fibrillers lösningsförmåga oförstådd. Vår avsikt är här att ge insikt på mikroskopisk nivå som kan användas för rationell design av fibrillförstörande molekyler för terapeutiskt bruk. Förutom att bidra till diagnostiska PET-spårämnen och terapeutiska fibrillförstörande molekyler, avser detta projekt att bidra till förståelse av de mer fundamentala aspekterna av aggregation av amyloidbildande proteiner. Det finns många sådana proteiner,såsom amyloida betaprotein och tauprotein, synuklein, amylin, superoxiddismutas, Huntingtons protein och prionprotein som är kända för att vecka sig till sekundär betastrukturer som tenderara att aggregera. Vi avser alltså att utröna bakgrunden till sådana tendenser hos dessa proteiner att bilda aggregat. Dessutom, för att designa strukturbaserade PET-spårämen är det nödvändigt att känna till målfibrillets struktur. Förutom amyloid-betafibrillerna, är strukturerna inte kända vilket kan förklaras av de olösliga och icke-kristallina egenskaperna hos dessafibriller. Vi kommer att använda kraftfältsbaserade modeller för att beräkna strukturerna hos dessa fibriller. I synnerhet, för design av nya PET-spårämnen för tau-visualisering är detta nödvändigt. Därefter, för att testa specificiteten hos PET-spårämnen, behöver man studera deras växelverkan med andra fibriller. Fibrillstrukturerna som vi får från våra modellstudier av andra amyloidbildande proteiner kommer att användas för detta ändamål. Sammafattningsvis - vi kommer att bidra till alla tre aspekter av Alzheimers sjukdom, nämligen grunderna föraggregation, diagnos och terapi. Vi avser att studera processerna för aggregationsbildning av de amyloidbildande proteinerna och föreslå strukturer för deras oligomerer och fibriller. Genom att använda dessa strukturer, så ämnar vi designa målspecifika PET-spårämnen med hög affinitet. Vidare kommer vi att designa molekyler vilka kan användas för att lösa upp amyloid- och taufibriller som sedan kan frigöras från cellerna. För modellering av aggregaten använder vi oss av molekyldynamik. För beräkningen av bindningsaffiniteterna komm