Immuncellsaktivering och vaskulär remodellering i aortaaneurysm

Tidsperiod:

1 januari 2020 – 31 december 2023

Projektledare:

Dick Wågsäter

Projektdeltagare:

Kevin Mani, Anders Wanhainen

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 800 000 SEK

Åderbråck på kroppspulsådern, aneurysm, förekommer hos ca 4-6% av befolkningen och vissa av dessa kan spricka. Spruckna aortaaneurysm bidrar till ca 200.000 dödsfall årligen i världen. Patienter med aneurysm har dessutom en högre grad av dödlighet i andra hjärt-kärlsjukdomar. Trots behandling av dessa m.h.a. anti-inflammatoriska läkemedel m.fl. påverkas inte aneurysmsjukdomen i sig. De exakta bakomliggande mekanismerna för sjukdomsutveckling är inte klarlagda. Förebyggande behandlingsstrategier och läkemedel för aneurysmsjukdom utöver riskfylld operation saknas i dagsläget. Det finns ännu inte heller möjlighet att upptäcka de aneurysm som växer snabbast och har högst risk att spricka.Min forskning har som målsättning att ta reda på mer om de bakomliggande cellbiologiska mekanismerna för bukaortaaneurysm, dels med fokus på reglering av de vita blodkropparna som finns i kroppen för att skydda mot främmande ämnen men även blodkärlens nedbrytning och uppbyggnad. Min forskning avser att identifiera nya behandlingsstrategier och läkemedelskandidater som förhoppningsvis kan öka möjligheterna för individualiserad behandling. Flera potentiella läkemedelskandidater kommer att undersökas.För att förstå de molekylära mekanismerna så kommer kliniskt patientmaterial, djurmodeller och celler att studeras med modern cellbiologisk teknik. Under två år har jag tagit fram flera olika genetiskt modifierade musstammar för att nu i detalj studera specifika signaleringsvägar (SIK-1-/-, makrofagspecifik Zmynd15fl/fl) i våra etablerade djurmodeller där vi experimentellt framkallar aneurysm. Flera av dessa genetiska faktorer är helt ostuderade i aneurysmsjukdom och resultaten kommer även att vara av betydelse för förståelse av den. Speciellt intressant är den potentiella kunskapen kring Zmynd15 som verkar vara en helt ny faktor avgörande för att upprätthålla balansen i aktivering av vita blodkroppar såsom makrofager som är av betydelse för aneurysmutvecklingen. Kan vi förstå hur vi kan modifiera aktiveringen av denna gen så har vi goda möjligheter att motverka sjukdomsprocessen inte bara i kärlsjukdom utan även för många inflammatoriska sjukdomar och t.om cancer. En annan angreppspunkt är proteinkinaser som vi med befintliga läkemedel tror oss kunna hämma i aneurysmsjukdom för att påverka kärlväggens stabilitet.Pågående screeningverksamhet för bukaortaaneurysm i nära samarbete med flera sjukhus möjliggör tillgång till ett väl karaktäriserat patientmaterial. Flera biokemiska och genetiska faktorer kommer att analyseras för hitta en kombination av markörer för att förstå verkningsmekanismer av läkemedel och för att genom blodprov kunna identifiera de aneurysm som växer snabbast. En klinisk behandlingsstudie kommer startas upp 2019 på patienter med en av våra läkemedelskandidater vi identifierat i pågående studier. De eventuella skyddande mekanismerna kommer att studeras av min forskargrupp.Förutom en ökad förståelse kring sjukdomsmekanismerna och effekterna av läkemedel är patientnyttan stor. Markörer som identifierar patienter med hög risk att drabbas av sprucken aorta kan införas snart vilket skulle innebära tidigare bättre diagnostik och att resurser satsas på de som behöver dem mest. Vi har flera potentiella läkemedelskandidater vi ska pröva som ev kan hämma denna risk, vilket alltså i dagsläget saknas. Även en ev reduktion av komplikationer i annan kardiovaskulär sjukdom skulle vara av nytta. Läkemedelskandidaterna är redan prövade i andra sjukdomar och kan relativt snabbt prövas även för aneurysmsjukdom när vi påvisat de mekanismer som är involverade.