Livslånga och intergenerationella mitokondriella, fysiologiska och epigenomiska effekter av tidiga metaboliska utmaningar

Tidsperiod:

1 januari 2020 – 31 december 2023

Projektledare:

Carlos Guerrero Bosagna

Projektdeltagare:

Gina Galli, Jordi Altimiras

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

3 160 000 SEK

Metabola processer är själva grunden för liv och ser till att levande organismer får den energi de behöver. Hos nästan alla växter, svampar och djur – inklusive människor – genereras energin i cellernas mitokondrier. Dessa cellulära maskiner är otroligt nog ättlingar till bakterier som tog sig in i våra förfäders celler för flera miljarder år sedan. Med tiden har de utvecklats till ett av våra cellers främsta verktyg för att reagera på sin omvärld, och omvandlar signaler från omgivningen till lämpliga metabola responser. En god förståelse av denna reaktionsförmåga är av stor vikt, till exempel när vi vill förstå mekanismerna bakom hur organismer påverkas av klimatförändringar, och för att identifiera vad som orsakar mitokondriell dysfunktion vilket associerats med ett flertal neurologiska och metabola sjukdomstillstånd liksom med cancer.Som ett direkt resultat av deras bakteriella ursprung har mitokondrier tillgång till ett helt eget genom bestående av mitokondriellt DNA (mtDNA). Hos de flesta ryggradsdjur ärvs mtDNA uteslutande på mödernet och kodar för proteiner som är avgörande för cellens metabolism. Trots detta kan bara runt 15% av alla mitokondriesjukdomar förklaras av förändringar i mtDNA. En trolig, men hittills outforskad, förklaring till mitokondriell dysfunktion ligger i mitokondriernas epigenom. Epigenomet består av kemiska grupper som fäster in till DNA och förändrar genuttrycket. Trots att det är känt att mtDNA utsätts för epigenetiska modifieringar (MEM) är följande frågor fortfarande obeforskade: Hur påverkar miljöfaktorer mitokondriernas MEM?Hur hänger MEM samman med variationer i mitokondriell funktion?Hur påverkar MEM individens hälsotillstånd?Nedärvs mitokondriers MEM till nästa generation?Inom detta projekt kommer jag besvara dessa frågor med hjälp av röda djungelhöns. Fåglar är utmärkta modellorganismer för mitokondrieforskning tack vare att funktionella mitokondrier lätt kan utvinnas ur deras blod, vilket inte är fallet hos däggdjur. Eftersom fåglar också lägger ägg är de också särskilt lämpliga för studier av hur miljöfaktorer påverkar embryonalutvecklingen. Frågorna 1-4 ovan kommer jag att besvara med hjälp av tre försök:Försök 1) Effekt av temperaturstress och syrebrist under inkubering (ruvning). Jag förväntar mig att dessa stressorer kommer ha en direkt effekt på embryots ämnesomsättning (metabolic rate), som i sin tur ger upphov till MEM som kvarstår efter kläckning. Resultat från detta försök har även betydelse för att förstå hur växande organismer kan påverkas av klimatförändringar.Försök 2) Effekt på mitokondrier av över- eller underintag av kalorier under den neonatala fasen strax efter kläckning. Jag förväntar mig att tidig kaloristress kommer ha livslånga metabola efterdyningar. Resultat från detta försök är även relevant för att förstå effekter av näringsintag under unga år på metabola sjukdomstillstånd och fetma.Försök 3) Intergenerationella effekter av kaloriintag under uppväxten på nästa och nästnästa generation, d v s barn och barnbarn till fåglarna i försök 2. Att fastställa i vilken utsträckning mitokondriefysiologi är ärftlig är även viktigt i ljuset av de mitokondriella ersättningsbehandlingar som redan börjat användas på människor.Jag kommer att använda en integrerad approach med likartade metoder genom alla tre försöken. Jag kommer att undersöka mtEM i metaboliskt viktiga vävnader (lever, muskel, blod) med hjälp av DNA-sekvensering. Jag kommer också mäta förändringar i mitokondrieaktivitet och -morfologi med hjälp av respirometri respektive elektronmikroskopi. Eftersom mitokondrier också påverkar åldrandet kommer jag mäta reaktiva syreföreningar och telomerförkortning, båda är indikatorer på cellstress och åldrande. Jag kommer sätta in dessa data kring mitokondriefunktion i ett större individsammanhand genom att mäta aktivitetsnivåer, fertilitet, tillväxt, ämnesomsättning (metabolic rate), samt blodsockernivåer under både normala omständigheter och vid metabol stress.Genom att samm