Nya cancerläkemedel som utnyttjar förlust av genetisk variation

Tidsperiod:

1 januari 2021 – 31 december 2024

Projektledare:

Tobias Sjöblom

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 800 000 SEK

I vår forskning utreder vi en ny strategi för behandling mot cancer som riktar sig mot genetiska skillnader mellan tumörens celler och kroppens vanliga celler. Det finns idag flera alternativ för cancerbehandling och med ökade kunskaper om cancercellers egenskaper har flera läkemedel tagits fram med målet att selektivt döda cancerceller medan patientens friska celler skonas. Dessa kallas målriktade läkemedel och trots vissa framgångar finns stora problem med utveckling av resistens mot dem vilket gör att tumören kan sprida sig i kroppen trots behandling. På grund av detta finns ett kliniskt behov av nya alternativ för effektiv behandling. Vi identifierade nyligen en möjlighet för behandling av tarmcancer hos patienter som har olika varianter av ett enzym, NAT2, som är inblandat i kroppens normala nedbrytning av många läkemedel. Enzymet NAT2 finns i flera varianter och varje NAT2-variant har olika bra förmåga att bryta ner vissa läkemedel. Varje människa har normalt två NAT2-kopior som nedärvs från föräldrarna, och man kan ha endera två högverkande kopior, två lågverkande kopior, eller en kombination med en kopia av vardera sort. I cancerceller sker ofta genetiska förändringar där stycken av cellens arvsmassa går förlorade, det drabbar särskilt delar av kromosomer där gener som är viktiga för kontroll av celltillväxt sitter och leder till att cancercellen förlorar kontrollen över sin celldelning, vilket är förutsättningen för att en tumör ska bildas. Genen för NAT2 sitter på en sådan kromosomdel som ofta förloras. När detta sker kommer den drabbade individens tumörceller att endast innehålla en NAT2-variant som då ensamt får stå för nedbrytning av enzymets målmolekyler. Vår strategi är att de personer som har en hög- och en lågverkande NAT2-kopia kan behandlas i de fall som deras cancertumör har förlorat sin högverkande kopia av enzymet. Cancercellerna som i det fallet innehåller endast en lågverkande kopia kommer då att vara känsliga för cytostatika, dvs celldödande läkemedel, som normalt bryts ned av NAT2. Patientens normala celler har däremot fortfarande kvar båda sina NAT2-kopior, inklusive den snabba kopian, och tål därför exponering för dessa läkemedel. Vi har i vår forskning hittat en substans som selektivt dödar cancerceller med lågverkande NAT2-varianter och har testat behandlingen i en musmodell. Genom sökningar i databaser och egna analyser av tumörmaterial från skandinaviska cancerpatienter uppskattar vi att upp mot 80 000 patienter per år kan hjälpas av behandling riktad mot NAT2. I projektet planerar vi att fortsätta studien av NAT2 för att hitta ännu bättre substanser som kan användas för klinisk cancerbehandling. Parallellt ska vi också studera ett annat enzym som vi har identifierat som ett möjligt mål för behandling av tjocktarmscancer, levercancer, lungcancer och livmodercancer enligt samma strategi. Vi ska där konstruera cancercellmodeller för användning i screening efter celldödande läkemedel vars effekt beror på status av vårt kandidatenzym, samt utföra ingående studier av cellens svar på de läkemedelskandidater som vi identifierar. Vi kommer även att söka efter nya måltavlor för denna typ av behandling genom att analysera tillgänglig information om vanliga genvarianter och genuttrycksmönster i tumörer. Det långsiktiga målet med forskningen är att tillhandahålla nya möjligheter för cancerbehandling som har lägre risk för biverkningar och utveckling av läkemedelsresistens än de typer av behandlingar som finns tillgängliga i vården idag.