Överbelastning av det endoplasmatiska nätverket och hur det påverkar läkemedels-resistens vid levercancer

Tidsperiod:

1 januari 2022 – 31 december 2025

Projektledare:

Femke Heindryckx

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Bidrag för anställning eller stipendier

Budget:

6 000 000 SEK

Varje år drabbas cirka 500.000 människor i världen av hepatocellulär cancer, vilket gör denna form av levercancer till en av de vanligaste cancerformerna. Dödligheten är hög eftersom hepatocellulär cancer kännetecknas av en hög resistens mot kemoterapi och man vet heller inte i förväg vilka patienter som kommer att svara på de tillgängliga kemoterapeutiska behandlingarna. Hepatocellulär cancer uppstår nästan alltid hos patienter med en underliggande kronisk leversjukdom, t.ex. levercirros. I det inflammerade och fibrotiska området i en sjuk lever finns aktiverade fibroblaster vilka producerar extracellulär matrix som deponeras i levern och gör den hårdare. Ökad leverstyvhet orsakar mekanisk skada på olika celltyper och kan leda till endoplasmatisk retikulum (ER)-stress. ER-stress är en cellulär stressmekanism som initieras som svar på ansamlingen av ovikta eller felveckade proteiner i ER och involverar aktivering av tre specifika receptorer: IRE1α, PERK och ATF6a. Denna ER-stress-signalering syftar till att återställa cellens normala funktion genom att bromsa produktionen av nya protein, att bryta ned felveckade protein samt att öka kapaciteten hos det cellulära maskineri som behövs för proteinveckning. Det är känt att ER-stress kan bidra till resistens mot kemoterapi i olika tumörer, men dess roll i hepatocellulär cancer är inte bevisad. Vi har tidigare visat att ER-stress spelar en central roll i hepatocellulär cancer och levercirros; och att aktivering av ER-stress-sensorn IRE1α leder till klyvning av specifika micro-RNA (miRNA) miRNA är korta RNA-molekyler som kan binda till budbärar-RNA och därmed påverka aktiviteten hos dessa, vilket kan leda till minskat uttrycket av olika gener. Andra forskare har visat att celler som växer i en miljö med ökat styvhet också kan förändra sina miRNA-uttrycksprofiler, men det är fortfarande okänt om detta sker genom en IRE1α eller ER-stress beroende mekanism. Vi avser att bestämma om leverstyvhet inducerar ER-stress i tumörceller, om aktivering av ER-stress-signalering påverkar svar på kemoterapi och om det förändrar utsöndringen av miRNA, vilka i sådana fall skulle kunna användas som biomarkörer för att följa hur patienter med levercancer svarar på behandling. För att göra detta kommer vi att använda innovativa 3D in vitro och in vivo modeller som efterliknar de fysiologiska aspekterna av tumörer hos patienter. Detta innefattar en musmodell som har en stor likhet med human levercancer och som utvecklas i en fibrotisk lever samt primära organoider från levercancerpatienter. Det långsiktiga syftet med vår studie är att öka de tillgängliga behandlingsalternativen för patienter med levercancer, till exempel med ER-stressinhibitorer som adjuvansbehandling i kombination med kemoterapi. Genom att identifiera nya biomarkörer som gör det möjligt att följa hur patienter svarar på kemoterapibehandling förväntar vi oss att vår forskning kommer förbättra vården av dessa patienter och göra det möjligt att avbryta behandling när effekt av den saknas. Kombinationen av olika cellodlingsmodeller, djurmodellen samt de primära organoiderna kommer att ge oss ett robust urval av miRNAs, vilka skulle kunna användas som biomarkörer hos patienter. Vi kommer också att identifiera underliggande biologiska mekanismer om styr kemoterapiresistens i levercancer, och då särskilt rollen av ER-stress i detta sammanhang.