Systembiologiska studier av invasivt glioblastom

Tidsperiod:

1 december 2021 – 30 november 2026

Projektledare:

Sven Nelander

Projektdeltagare:

Philip Gerlee, Rebecka Jörnsten

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

9 800 000 SEK

Bakgrund. Varje år drabbas över 300 svenskar av hjärntumören glioblastom. Sjukdomen är ökänd för sitt aggressiva förlopp och saknar ännu behandling. En viktig anledning till att denna cancerform är så svår att behandla, är tumörcellernas förmåga att växa diffust genom hjärnan. Sådana diffust växande celler, som förekommer både i nervbanor och längs blodkärl, är omöjliga att operera bort. Därför är det viktigt att förstå precis hur invasionen sker, vilka gener som ligger bakom och om diffust växande celler kan slås ut med läkemedel.Projektets upplägg. I vårt projekt ska vi tillämpa en ny strategi för att kartlägga olika typer av invaderande celler, och för att hitta nyckelgener och läkemedel som påverkar olika former av invasion. Vår kartläggning baseras på en ny biobank av 100 PDX-modeller (patient derived xenografts) som under 2019-2021 etablerats i vårt laboratorium i Uppsala. Varje PDX-modell består av tumörceller från patienter som injicerats i hjärnan hos möss. Det innebär att man i laboratoriemiljö kan återskapa kopior av den ursprungliga tumören. Våra inledande studier (Cell Reports 2020, Nature Communications 2020, opublicerade data) visar att tumörcellerna från olika patienter skiljer sig åt vad gäller tumörväxt. Vi har även visat att beräkningsalgoritmer kan koppla sådana skillnader till både gener och läkemedel, vilket gör biobanken till ett mycket kraftfullt forskningsverktyg. Vårt projekt kommer att genomföras i fyra steg:I steg 1 ska vi undersöka PDX-modellerna med en ny metod (ISS, in situ sequencing) som hjälper oss att karakterisera olika typer av invaderande tumörceller och undersöka sambandet mellan olika former av invasion och överlevnad hos patienter. I steg 2 är vårt mål att identifiera vilka gener som styr olika former av invasion. Vi ska göra detta med en ny metod, där gensaxen CRIPSR-Cas9 kombineras med mätning av enskilda cellers gen-uttryck, vilket i sin tur kopplas till data-analyser som gör det möjligt att förstå invasionen och förutsäga behandlingar. I steg 3 kommer vi att undersöka sådana nya behandlingar i detalj med försöksmodeller, och utvärdera om de nya behandlingarna kan kombineras med nuvarande terapi. I studiens sista del, kommer vi att sammanställa en öppen databas som gör det möjligt för andra forskare i hela världen att studera våra data, till exempel för att utvärdera nya biomarkörer eller behandlingar. Projektets betydelse. Genom att överbrygga en ny klinisk provsamling med en kraftfull tvärvetenskaplig metodik kommer projektet att bryta ny mark när det gäller att förstå och förhindra hjärntumörers invasiva växt. Den tvärvetenskapliga metodiken som vi kommer att utveckla kan ha stort värde vid studier av andra cancerformer.