De molekylära mekanismerna bakom statin inducerade biverkningar och betydelsen av HMGCR

Tidsperiod:

1 januari 2023 – 31 december 2026

Projektledare:

Helgi Schiöth

Projektdeltagare:

Jörgen Jonsson, MARIO PERELLO, Francisco Alejandro Lagunas-Rangel, Laura Clemensson, Maud Miguet, Wen Liu

Finansiär:

Vetenskapsrådet

Bidragstyp:

Projektbidrag

Budget:

4 800 000 SEK

Statiner är ett av de mest vanligt förskrivna läkemedlen men de har ännu oförklarade negativa sidoeffekter, inklusive muskelskador, diabetes, fetma och leverpåverkan. Vi har nu etablerat en konditionell musmodell där uttrycket av statinernas målmolekyl Hmgcr reduceras mha. tamoxifen-inducering. Validering av modellen har krävt en omfattande och framgångsrik utvärdering av de genetiska verktygen och av tamoxifens toxiska effekter. Modellen möjliggör nu studier av effekterna hos Hmgcr i vuxna djur, dvs utan möjlighet till utvecklingsbiologisk anpassning till genbortfall sedan före födseln. Preliminära studier visar en mycket intressant fenotyp där nivåerna av flera fettmolekyler är stegrade, bl a observeras en kraftig ökning av långa acylcarnitiner (LCACs) medan nivåerna av kolhydrater är reducerade. LCACS, är relativt ostuderade molekyler i dessa sammanhang, vilka dock kan ha betydelse t ex för utveckling av diabetes och muskelskador, vilket är kända bieffekter av statinbehandling. Det är även intressant att olika typer av gener och metaboliter är kvalitativt förändrade i lever jämfört med i muskler hos mössen. Vi ser effekter på peroxisomala funktioner både i metabolom, transkriptom och funktionella studier. Resultaten tyder på en specifik obalans i utnyttjandet/nedbrytning av olika fettmolekyler, som påverkar energibalansen. Vi använder även en modell i fruktfluga för att studera hur den neuromuskulära regleringen är påverkad och skillnaderna mellan olika grundläggande cell typer. Fördjupad förståelse av statinernas effekter i de molekylära nätverk som reglerar dessa funktioner har ett högt samhällsvärde pga. statinernas frekventa sidoeffekter. Vårt arbete kan bidra till vetenskapligt grundade råd angående livsstil, t ex vad gäller diet, motion och individanpassade läkemedelsval. Förståelse av energibalansen i olika celltyper och vilka molekyler som är inblandade, kan även ha stor betydelse för andra läkemedelsinducerade muskelproblem.