Oral läkemedeltillförsel
Oral läkemedeltillförsel är ofta den mest bekväma administreringsmetoden för patienten, men för många läkemedel utgör den ogästvänliga miljön i mag-tarmkanalen såväl som den täta tarmväggen stora utmaningar vid läkemedelstillförsel.
Inom SweDeliver fokuserar vi på dessa utmaningar för oral administrering av framförallt biologiska läkemedel och även olika strategier för tillförsel via tjocktarmen. Vi fokuserar på ökad mekanistisk kunskap och utveckling av nya in silico- och in vitro-modeller för bättre utformning av avancerade system för läkemedelstillförsel som möjliggör effektiv absorption av makromolekyler i tunntarmen och små molekyler i tjocktarmen.
Vårt orala arbetspaket har stor nytta av den breda kompetens inom in silico-modellering och simulering och utveckling av in vitro-analyser som finns vid Uppsala universitets forskningsmiljö inom läkemedelstillförsel och molekylär farmaci.
ABSORPTION AV BIOLOGISKA LÄKEMEDEL VID ORAL ADMINISTRERING
I detta projekt utformar vi nya in silico-, in vitro- och in vivo-modeller för att studera interaktioner mellan makromolekyler och vanliga hjälpämnen som används för ökad biotillgänglighet vid oral administrering. Fokus ligger på vad olika fysiologiska förutsättningar innebär för den oregelbundna absorption och de stora interindividuella variationer som vanligtvis observeras för biologiska läkemedel.
I fokus för våra studier är primärt peptidbaserade läkemedelsmolekyler och permeabilitetsförstärkare, där våra olika typer av modeller valideras och förbättras med kliniska data. Modellerna kommer även att testas med andra molekyler än peptider som våra industriella partners tillhandahåller i syfte att utvärdera deras tillämpbarhet för biologiska läkemedel. Exempel på sådana molekyler är oligonukleotider och mindre proteiner.
MODIFIERADE FRISÄTTNINGSFORMULERINGAR SOM FÖRBÄTTRAR TARMABSORPTION AV SVÅRLÖSLIGA FÖRENINGAR
En stor andel av de läkemedel som är under utveckling är svårlösliga med en upplösningshastighet som begränsar absorptionen. Till följd av detta uppvisar sådana ämnen ofta låg eller oregelbunden biotillgänglighet. Olika formuleringar med modifierad frisättning har framgångsrikt utformats för läkemedel med hög löslighet för att dessa ska absorberas i tjocktarmen. Sådana system har visat sig mer komplicerade att utforma för svårlösliga ämnen. Detta beror delvis på den begränsade mängden vatten som är tillgänglig i tjocktarmen, men även andra faktorer – till exempel tjocklek och struktur på slemlagret (mucus) i tjocktarmen, peristaltik och närvaron av olika mikroorganismer – påverkar absorptionsprofilen i tjocktarmen.
Vi saknar modeller med förmåga att prediktera in vivo-frisättning och upptag av läkemedel i den här delen av tarmen. Detta projekt syftar till att utveckla fysiologiskt relevanta in silico- och in vitro-modeller baserade på mekanistiska in vivo-studier. Sådana modeller kommer att öka vår kunskap om hur man designar läkemedelsformer för effektiv frisättning och absorption även i tjocktarmen.