Oral läkemedelstillförsel Projekt

Forskare: Vasiliki Barmpatsalou, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Att formulera svårlösliga läkemedelskandidater för kontrollerad frisättning utgör en vetenskaplig utmaning. Detta beror till stor del på begränsad kunskap om olika hinder för upptag i tarmen, och brist på in vitro-modeller som kan förutsäga in vivo-frisättning i och absorption av läkemedel i tarmen.

Syfte. Att bidra med ny kunskap om tjocktarmens mukuslager hos prekliniska arter, med slutmål att utveckla in vitro -modeller som möjliggör bedömning av permeationsbeteende för svårlösliga läkemedel genom tjocktarmens mukuslager.

Resultat. Den förvärvade kunskapen väntas utgöra grund för utveckling av nya in vitro-verktyg som kan användas i syfte att förutsäga diffusionsprofilen för avancerade system för läkemedelstillförsel i tjocktarmens mukuslager. In vitro-modellerna kommer även att bidra till ett minskat behov av försöksdjur i tidiga stadier av läkemedelsutveckling.

Effekter av makromolekylära läkemedels molekylära egenskaper samt val av absorptionsförbättrare vid oral tillförsel

Forskare: Prosper Emeh, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet.

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Oral tillförsel av makromolekylära läkemedel, bortom Lipinskis fem-regel om kemiskt utrymme, såsom peptider, proteiner och oligonukleotider, medför även vid administration med transienta absorptionsförbättrare (TPE) utmaningar med låg (ensiffrig) och varierande biotillgänglighet.

Syfte. Via studier av fysikalisk-kemiska egenskaper hos läkemedel utanför 5-regeln (bRo5) och TPE:s förklara deras interaktion och samspel med gastrointestinala barriärer i syfte att förbättra biotillgänglighet vid oral tillförsel.

Resultat. Vi förväntar oss att öka vår mekanistiska kunskap om bRo5-läkemedlens molekylära deskriptorers betydelse för absorption vid oral tillförsel. Våra data kan ge ökad insikt åt axeln makromolekyl/TPE, vilket kan möjliggöra rationella val av TPE:s med hänsyn till de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos oralt administrerade makromolekyler.

Betydelse av intra- och extracellulära fria läkemedelskoncentrationer i den mänskliga tjocktarmen för lokal och systemisk läkemedelsexponering

Forskare: Rebekkah Hammar, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Per Artursson, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet.

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Tarmsjukdomar ökar globalt, men de tillgängliga behandlingarna är få till följd av dålig förutsägbarhet av läkemedlens egenskaper i tjocktarmen. För att skapa användbara prediktiva parametrar, såsom intracellulär biotillgänglighet, behövs representativa in vitro-modeller. Även om tarmmikrobiota-modeller använts länge, var det först nyligen som representativa epitelmodeller blev tillgängliga. Med organoid-teknologins genombrott kan idag relevanta mänskliga tjocktarms-epitel genereras in vitro.

Syfte. Att definiera läkemedelsdistribution i a) humana kolonoider och b) mikrobiota-modeller i syfte att utveckla en fysiologisk farmakokinetisk modell (PBPK) av tarmmiljön.

Resultat. En PBPK-modell av tarmmiljön som möjliggör bättre uppskattning av läkemedels effektivitet i tarmen och minskar behovet av djurmodeller.

Plattform för läkemedelstillförsel med fokus på optimal tarmabsorption av oral antibiotika

Forskare: Xiguo He, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang: Den globala antibiotikaanvändningen har ökat markant de senaste två decennierna till följd av förbättrad tillgång till hälsovård. Antimikrobiell resistens är ett stort hot mot den globala hälsan och har hög prioritet bland folkhälsomyndigheter. Det är därför nödvändigt att identifiera strategier för att öka den orala biotillgängligheten av antibiotika och minimera biverkningar i tarmen i syfte att minska oönskade effekter av de antibiotika som tillförs oralt.

Syfte: Att förbättra oral biotillgänglighet av antibiotika med hjälp av nanopartiklar som är stabila i mag-tarmkanalen, effektivt löser svårlösliga antibiotika och har hög membranpermeabilitet för ökad läkemedelstillförsel till blodbanan.

Resultat: En nanoteknologibaserad plattform för läkemedelstillförsel med optimal tarmabsorption även vid låg permeabilitet med fokus på orala antibiotika.

Mekanistisk modellering av permeabilitet av peptidläkemedel

Forskare: Rosita Kneiszl, doktorand
Ansvarig forskare​: Bitr. universitetslektor Per Larsson, institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang: Parenteral injektion är den vanligaste administreringsvägen för godkända peptidläkemedel. Dessvärre är detta ofta både kostsamt och smärtsamt för patienterna. Oral administrering av dessa läkemedel vore därför fördelaktigt, men är förenat med ett antal utmaningar relaterade till låg permeabilitet och biotillgänglighet.

Syfte: Projektet syftar till att använda beräkningsmodellering och simuleringar för studier av hur olika formuleringskomponenter (som medellånga fettsyror) samverkar med peptidläkemedelsmolekyler och hur detta även påverkar tarmmembranet, samt att kunna kvantifiera och karakterisera bindning och transport av peptidläkemedel över tarmmembran.

Resultat: Ett in silico-protokoll för beräkning av permeabilitet för peptidläkemedel över tarmmembran. Detta kommer att ge stöd i utveckling och utformning av ändamålsenliga formuleringar för peptidläkemedel.

Forskare: Benyamin Naranjani, doktorand
Ansvarig forskare: Bitr. universitetslektor Per Larsson, institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang: Användning av permeabilitetsförbättrare för ökad tillförsel av biologiska läkemedel i tarmen väcker åter vetenskapligt intresse. För närvarande studeras flera fettsyrabaserade hjälpämnen vars effekt på biotillgänglighet dock förblir låg och varierande.

Syfte: Projektet syftar till att skapa en fysikaliskt baserad simuleringskod, med flera samtidiga detaljnivåer, för simulering av interaktioner i tarmvätska mellan, permeationsförbättrare  och peptidläkemedel i kombination med peristaltik, vilket kommer att ge upphov till olika transport- och diffusionsmönster för olika molekyler.

Resultat: Med ökad kunskap om mekanismer bakom effektiv formulering och administrering av permeabilitetsförbättrare och peptidläkemedel, kan läkemedelssystem för tillförsel utformas med hög specificitet. På sikt kommer detta att minska variationen och öka biotillgängligheten för oralt administrerade peptidläkemedel.

Forskare: Shakhawath Hossain, forskare
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Syfte: Projektets primära syfte är att öka förståelsen för oral absorption av makromolekyler med hjälp av in silico modelleringstekniker, till exempel molekylär dynamik (MD). Övergripande forskningsfokus är var att utforska interaktionen mellan permeabilitetsförstärkare (PE) med olika komponenter i tarmvätskor och cellmembran i syfte att förstå olika permeabilitetsförstärkares förmåga att förbättra permeabiliteten hos makromolekyler genom cellmembranet. Interaktionen mellan makromolekyler är också viktig för utvecklingen av en effektiv formulering. Därför studerar vi även aggregationsbeteende hos olika peptidmolekyler med hjälp av MD-simuleringar.

Diffusions-, lösnings- och frisättningsmekanismer för beredningsformer som tillför läkemedel till tjocktarmen: betydelsen av tjocktarmens slemlager som barriär för läkemedelsabsorption

Forskare: Marco Tjakra, MEng
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, Institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang: Tjocktarmens slemlager har en unik struktur som gör att det kan fungera som barriär mot upptagning av läkemedel, men den kan också nyttjas som reservoar vid användning av muko-bindande läkemedelstransportörer. Likväl kvarstår utmaningar kring specificitet och frisättning i kombination med egenskaper som låg löslighet av läkemedel och mikrobiell interferens. Därför krävs fördjupad forskning om slemlagrets egenskaper och påverkan på läkemedelsinteraktion.

Syfte: Att förbättra förståelsen av läkemedelsupplösning, diffusion och upptagning från den mänskliga tjocktarmen med fokus på tjocktarmens slemlager. Resultaten ska användas för att utforma beslutsscheman för läkemedelstillförsel i tjocktarmen samt förbättrade in silico modeller för läkemedelsabsorption från tjocktarmen.

Resultat: Projektet kommer att bidra till ökad förståelsen av tjocktarmens slemlager och dess funktion som barriär för läkemedelstillförsel. Det kommer att resultera i förbättring av mänskligt biosimilärt slem och metoder för studier av diffusion, upplösning och frisättning av läkemedel och partiklar i denna komplexa hydrogel.

Projektet kommer även att bidra till mer effektiva in silico modeller för beräkning av beredningsform och prestanda in vivo för komplexa formuleringar med kontrollerad och fördröjd frisättning. Resultatet kommer också att vara relevant för närings- och kostvetenskaperna, eftersom tjocktarmens slemlager även fungerar som en barriär för näringsupptagsprocesser (Projektet utförs inom ramarna för COLOTAN).

In vivo upplösning i tjocktarmen av svårlösliga läkemedelssubstanser

Forskare: Mingjun Wu, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Begränsad tillgång till vätska i tjocktarmen, närvaron av mukus, tarmsammandragningar och hur mikrobiomet kan påverka läkemedlets upplösning i tjocktarmen – vilket medför ineffektiv absorption i tjocktarmen. Fortfarande saknar vi in vitro-modeller som effektivt kan förutsäga läkemedelsfrisättning i tjocktarmen in vivo.

Syfte. Att öka kunskapen om upplösning i tjocktarmen av läkemedel som är svårlösliga i vatten genom att studera effekten av olika faktorer, såsom hydrodynamisk, låg vätskevolym och bindning till/nedbrytning av bakterier vid upplösning i tjocktarmen, samt att utveckla fysiologiskt relevanta in silico- och in vitro-modeller av upplösning i tjocktarmen.

Resultat. Projektet kommer att bidra till ökad förståelse av faktorer som kan påverka läkemedelsupplösning i tjocktarmen. In vitro- och in silico-modeller kommer att utvecklas i syfte att förutsäga absorption i tjocktarmen av läkemedel som är svårlösliga i vatten. Den genererade kunskapen förväntas ge vägledning i design av framgångsrika beredningsformer för effektiv frisättning och absorption i tjocktarmen.

Forskare: Staffan Berg, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Christel Bergström, institutionen för farmaci, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang: Oral administration av makromolekylära läkemedel, i synnerhet peptider, proteiner och oligonukleotider, utgör alltjämt en stor utmaning för den farmaceutiska forskningen. Efter mer än 90 års försök är biotillgängligheten för sådana molekyler fortfarande låg och varierande.

Syfte: Projektets övergripande syfte är att generera ny kunskap om interaktionerna mellan permeabilitetshöjare, makromolekylära läkemedel med olika fysikalisk-kemiska egenskaper och tarmarnas fysiologi. In vitro- och in vivo-modeller kommer att användas för att studera dessa interaktioner samt upptag av makromolekyler.

Resultat: Insamlade data förväntas möjliggöra utformning av nya system för tillförsel som ökar oral absorption av makromolekyler och minskar variationen i upptagningen.

Lokal tarmgenerering av transienta permeabilitetshöjare genom digestion av lipidformuleringar