Parenteral läkemedelstillförsel Projekt

Fysikemiska aspekter av subkutan administrering av läkemedel

Forskare: Marcus Wanselius, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Subkutan administrering av läkemedelsformuleringar är ett attraktivt alternativ för den växande mängden aktiva farmaceutiska ingredienser med låg oral biotillgänglighet. Det är därför viktigt att undersöka och förstå interaktioner mellan olika läkemedelsformuleringar och den subkutana fettvävnaden (hypodermis).

Syfte. Projektets syfte är att ge en mekanistisk förståelse för hur aktiva farmaceutiska ingredienser (i synnerhet biologiska ämnen) och hjälpämnen i läkemedelsformuleringar interagerar med komponenter i den extracellulära matrisen i hypodermis. Ett ytterligare syfte är att utveckla nya formuleringsprinciper som kan resultera i kontrollerad frisättning och biotillgänglighet för aktiva farmaceutiska ingredienser.

Resultat. Studien kommer att ge en grund för utveckling av nya in vitro-metoder för modellering av beteendet hos subkutant administrerade farmaceutiska produkter.

Läkemedelsmolekylers amfifila egenskaper och deras självaggregering i närvaro av fosfolipider

Forskare: Vahid Forooqi Motlaq, doktorand
Ansvarig forskare: Universitetslektor Magnus Bergström, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Molekylära komponenter såsom fosfolipider, ytaktiva medel, proteiner och läkemedelsmolekyler består av både hydrofila och lipofila delar och är involverade i olika system för läkemedelstillförsel. Till följd av detta kan dessa komponenter självaggregera och interagera med varandra på sätt som ofta avgör de molekylära frisättningsmekanismerna i system för läkemedelstillförsel.

Syfte. Projektets syfte är att studera interaktioner och självaggregering i föreningar av olika amfifila läkemedelsmolekyler och fosfolipida dubbelskikt. Studien omfattar lokalisering av läkemedelsmolekyler nära liposomer och andra dubbelskiktstrukturer, samt att undersöka deras inverkan på dubbelskiktstrukturen, främst genom att använda olika experimentella spridningstekniker.

Resultat. En ökad grundläggande kunskap om självaggregeringsstrukturer och frisättningsmekanismer i system för läkemedelstillförsel.

Nya in vitro-modeller för subkutan administrering av läkemedel

Forskare: Agnes Rodler, postdoc
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Subkutan administrering ersätter alltmer oral och intravenös administrering vid läkemedelstillförsel. I motsats till de två sistnämnda metoderna för tillförsel saknas en standardiserad in vitro-modell för säkra förutsägelser av in vivo-upptagning och biotillgänglighet hos läkemedel som administreras subkutant.

Syfte. Genom att utveckla en fysiologiskt relevant modell av den extracellulära matrisen ska vi öka den mekanistiska kunskapen om subkutan injektion. Vårt mål är att underlätta innovationer och utveckling av formuleringar med hög biotillgänglighet hos aktiva farmaceutiska ingredienser och begränsad variation mellan patienter.

Denna modell syftar till att identifiera biofysiska faktorer som påverkar molekylär transport genom det interstitiella utrymmet samt att definiera i vilken utsträckning läkemedels-extracellulära matrixinteraktioner är relaterade till storlek eller last.

Resultat. En in vitro-modell som kan förutsäga in vivo-beteende för subkutana injektioner.

Nya in vitro-modeller för subkutan administrering av läkemedel: transportegenskaper

Forskare: Julia Parlow, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Injektion i vävnad under huden är ett lämpligt sätt att administrera många tillgängliga biomolekylära läkemedel. Detta är resultatet av nya framsteg inom biotekniken. Utveckling av läkemedelsformuleringar för denna administreringsmetod utmanas dock av svårigheten att förutsäga det som sker med läkemedelsformuleringen efter injektion. Detta på grund av komplexiteten i den subkutana miljön, den stora variationen mellan patienter och biomolekylära läkemedelsegenskaper.

Syfte. Studiens syfte är att utveckla metoder för att studera transporten av läkemedelsmolekyler i biorelevanta syntetiska modeller av mänsklig subkutan miljö i en extracellulär matris, samt att använda metoderna för att definiera de nyckelfaktorer som styr transporten med avseende på interaktion med beståndsdelarna i matrisen och den interstitiella vätskan.

Resultat. En in vitro-metod som kan användas för förutsägelse av absorptionshastigheten av läkemedel hos människor efter subkutan administrering.

Självaggregering av terapeutiska peptider

Forskare: Ellen Brunzell, doktorand
Ansvarig forskare: Universitetslektor Magnus Bergström, Institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Aggregering av peptidläkemedel är ett problem som påverkar hållbarhet, säkerhet, och effekt av läkemedlet. Aggregerade peptider är, i många fall, kopplat till ökad immunogenicitet och förändrad effekt. En djupare förståelse om mekanismer, orsaker, och drivande faktorer bakom självaggregering av peptider är betydelsefullt för att kunna förbättra dess stabilitet i läkemedelsformuleringar. Ansamling av peptidaggregat förekommer även vid flera neurodegenerativa sjukdomar, och en ökad kunskap om aggregering skulle kunna bidra till forskningen om dessa sjukdomar.

Syfte. Syftet med projektet är att använda olika lågvinkelspridningsmetoder, bland annat röntgen- och neutronspridning, för att karaktärisera strukturen av självaggregerade peptider. Våra resultat jämförs med in vivo-studier för att kunna bestämma korrelationer mellan peptidaggregatens struktur och biologisk effekt.

Resultat. Ökad förståelse om mekanismer bakom självaggregering för att kunna förutsäga peptiders aggregeringsbeteende, samt vad aggregering har för betydelse för biologisk respons.

Immunogenicitet hos syntetiska långa peptider och formuleringens och strukturens betydelse för effekt och toxicitet

Forskare: Martin Lord, PhD
Ansvarig forskare: Assistant Professor Sara Mangsbo, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. To combat bacterial and viral infections, and as of recent, certain forms of cancer, vaccination has become an instrumental tool for eliciting disease-specific adaptive immune responses. One approach is to implement synthetic long peptides (SLPs), which exclusively encompass the immunogenic epitopes derived from one of these proteins, but often also including T and B cell epitopes to evoke a stronger immune stimulation. Thus, making peptide vaccines both more selective and faster to produce than conventional vaccines for pharmaceutical companies and research institutes.

Syfte. This project aims to characterize a set of SLPs derived from the SARS-CoV-2 virus, and other peptides by input from industry parties, with respect to to secondary structure, electrostatic charge, and hydrophobicity and how formulation impacts these parameters and their immunogenicity. Longer synthetic peptides can harbor multiple HLA-specific T cell epitopes and formulation and structure could impact efficacy and toxicity.

Resultat. This study will lead to an increased understanding of optimal vaccine formulations for SLPs that best preserve the functional properties but also enhances lymph node drainage by non-cellular transportation within the extracellular matrix. In addition to a potential vaccine, these peptides are also used in assays for predicting T cell responses to SARS-CoV-2 (outside SweDeliver) in a KAW/SciLifeLab funded project.

Fysiologiskt baserad biofarmaceutisk modellering för subkutan läkemedelsadministrering

Forskare: Ilse Dubbelboer, forskare
Ansvarig forskare: Assoc. Prof. Erik Sjögren, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. The subcutaneous route of administration is important for  current and future biologics. In addition to being the only option for parenteral self-administration, this route also presents many advantages such as the achievement of prolonged release and the possibility for administration of a wide range of formulations. Still, from a drug development perspective, readily available tools for translation of in vitro and pre-clinical data to clinical performance is still lacking.

Syfte. To develop a physiologically based biopharmaceutics model for subcutaneous administration based on the interrelationships between physiology, the pharmacologically active substance and the drug delivery system.

Resultat. A freely accessible physiologically based biopharmaceutics model for subcutaneous drug administration.

Nya in vitro metoder för ökad kunskap om biologiska läkemedels transportegenskaper

Forskare: Enamul Mojumdar, forskare
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, Institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Syfte. Att utveckla in vitro metoder som bidrar till ökad kunskap om transportegenskaper hos biologiska läkemedel, bland annat peptider och antikroppar, på en syntetisk hydrogel-modell av subkutana vävnaders extracellulära matris.

Förbättring av FRAP-dataanalys

Forskare: Jonas Gernandt, PhD
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, Institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Fluorescens efter ljusblekning (FRAP) är en vedertagen metod för att mäta självdiffusion i en komplex omgivning. Teknikens popularitet till trots finns ingen effektiv, användarvänlig mjukvara som drar nytta av den senaste utvecklingen inom FRAP-dataanalys allmänt tillgänglig.

Syfte. Projektet ämnar göra de senaste och mest kraftfulla metoderna för FRAP-dataanalys tillgängliga för forskare för liten eller ingen kostnad i arbetsbörda.

Resultat. Vid projektets fullbordan skall ett verktyg för analys av FRAP-experiment genom moderna tekniker göras tillgängligt för allmänheten, fritt och med öppen källkod.

Amfifila läkemedel i mikrogeler

Forskare: Yassir Al-Tikriti, doktorand
Ansvarig forskare: Professor Per Hansson, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet

Vetenskapligt och industriellt sammanhang. Amfifila läkemedelsmolekyler är en viktig grupp aktiva substanser som ofta används vid cancerbehandling, som antidepressiva medel och antihypertensiva medel. Dessa molekyler delar egenskaper med vanliga micellbildande ytaktiva ämnen, men förhållandena mellan deras molekylära struktur och självaggregerande egenskaper har vi alltjämt otillräcklig kunskap om. Polyelektrolyta mikrogeler är intressanta som bärare av amfifila läkemedel. För att fullt ut nyttja deras potential för läkemedelstillförsel är det nödvändigt att studera de grundläggande principer som styr deras egenskaper för lastning och frisättning av läkemedel.

Syfte. Att relatera mikrostrukturer och termodynamiska stabilitet hos läkemedelsaggregeringar i mikrogeler till de molekylära egenskaperna hos läkemedel och mikrogel-nätverk, såväl som till mekanismer och kinetik för frisättning under fysiologiska förhållanden.

Resultat. Modeller för frisättning som bidrar till utveckling av nya system för frisättning för amfifila läkemedel.