Självförstärkande signalering driver tillväxt av missbildade vener
I en ny studie från IGP har forskarna upptäckt en molekylär signaleringsloop som driver tillväxten av missbildade vener. Fynden visar på att proteiner som medverkar i signaleringen skulle kunna användas som mål för nya effektivare behandlingar.
Blodkärl i öronhuden hos en musmodell där missbildade vener beror på mutation i PIK3CA-genen. De skadade venerna och venkapillärerna (grå) täcks av glatta muskelceller (blå). Bild av Marle Kraft.
Missbildade vener är en kronisk sjukdom som ofta visar sig som ytliga, blåaktiga märken men som även kan leda till potentiellt livshotande kärlskador. Missbildningarna kan uppkomma i olika vävnader men är vanligast i eller under huden. De orsakas av mutationer i cellerna som täcker insidan av blodkärlen och som aktiverar en specifik signalväg som gör att venerna växer till på ett onormalt sätt.
I nuläget finns ingen botande behandling men det går att lindra symptomen av de missbildade venerna med läkemedel som blockerar den aktiverade signalvägen. För att kunna förbättra eller ta fram nya behandlingar krävs mer kunskap om mekanismerna bakom att de missbildade kärlen uppkommer. I den aktuella studien har forskarna ingående undersökt de intracellulära processer som driver sjukdomen.
– Mutationer i en specifik gen, PIK3CA, är en vanlig orsak till missbildade vener. Vi kunde bekräfta att mutationerna ledde till att de muterade cellerna växte till i en musmodell. Dessutom såg vi att mutationer i PIK3CA också påverkar proteiner tidigare i signalvägen genom aktivering av en receptor på cellytan som kallas TIE2. Det resulterar i en aktiveringsloop som är självförstärkande och som leder till okontrollerad tillväxt av de sjukliga kärlen, säger Taija Mäkinen, professor vid IGP, som har lett studien.
Tyvärr är den behandling som finns ofta ineffektiv när sjukdomen är mer framskriden. Här kan de nya resultaten få betydelse eftersom när forskarna testade att bryta aktiveringsloopen via TIE2 i de muterade mössen kunde de även minska tillväxten av längre gångna kärlmissbildningar. Nuvarande behandling kan också ha avsevärda biverkningar eftersom den påverkar viktig signalering i nästan alla sorters celler.
– En viktig slutsats från vår studie är att signalvägen som vi har kartlagt nästan bara påverkar cellerna som blodkärlen består av. Så om det går att rikta in sig på just den signalvägen kan det vara ett mer specifikt och därmed säkrare och effektivare sätt att behandla långt framskridna venmissbildningar, säger Taija Mäkinen.
Studien har är ett samarbete med forskare i Tyskland, Portugal, Spanien och Belgien. Den har publicerats i tidskriften Nature Cardiovascular Research.