Ny analysmetod för prediktion av risk och effekt vid immunterapi

(Bild borttagen) Sara Mangsbo, institutionen för farmaceutisk biovetenskap

Immunterapi – att utnyttja kroppens immunförsvar för att bekämpa tumörceller – är ett område på snabb frammarsch. Flera nya behandlingar bidrar till att öka överlevnaden bland cancerpatienter, men alltjämt behövs effektivare verktyg att förutse hur läkemedlen kommer att påverka ett enskilt immunförsvar. I en ny studie jämför forskare från Uppsala Universitet, tillsammans med företaget Immuneed vad som sker då antikroppen Rituximab interagerar med blod från friska personer och från patienter med den sjukdom antikroppen ska behandla. Resultaten visar att de immunologiska aktiveringsmarkörerna skiljer sig mellan grupperna – en iakttagelse som kan möjliggöra nya vetenskapliga genombrott.

– Rituximab används för behandling olika sjukdomar där B-cellerna är elakartade och växer okontrollerat. Antikroppen binder till proteinet CD20 som uttrycks på B-cellen och attraherar NK-celler, en del av immunförsvaret som medverkar till att döda B-cellen. Rituximab verkar specifikt med få biverkningar, men kan när det binder till B-celler också aktivera proteiner i vårt blod som signalerar fara. Det kan orsaka cytokinfrisättningssyndrom (CSR), normalt med lindriga symtom i form av illamående och feber, men det kan också bli livshotande. Denna oförutsägbarhet är en stor utmaning, men resultaten visar att den analysmetod vi använt kan ge patientspecifik information och därmed bli ett viktigt verktyg för hela det immunterapeutiska fältet om vi kan förstå den individspecifika responsen, säger Sara Mangsbo vid institutionen för farmaceutisk biovetenskap.

Forskarna har i studien använt ett helt humant helblodssystem för att analysera immunsvar, effekt och toxicitet vid behandling med Rituximab. Hos friska personer iakttogs enbart en minskning av antalet B-celler. Hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi iakttogs däremot en varierande minskning av antalet B-celler samt CRS – med undantag för en patient som saknade NK-celler. Resultaten ökar vår förståelse av vad som sker då Rituximab möter blod från patienter med kronisk lymfoid leukemi.

(Bild borttagen) Mattias Mattsson, Akademiska sjukhuset

– Immunterapi används allt oftare mot olika cancersjukdomar, men vi behöver bättre metoder att redan före behandlingsstart förutse effekt och risk för biverkningar hos enskilda vårdtagare. Analysverktyg som detta har ett potentiellt stort värde för både vård och patient, konstaterar Mattias Mattsson, överläkare vid Akademiska sjukhusets Hematologmottagning och medförfattare till artikeln.

Att använda ett humant helblodssystem medför att analysen tar hänsyn till dels samtliga immunceller som finns i blodcirkulationen, dels de många proteiner och metaboliter som existerar i blodserumet. Metoden tillför därmed en ny dimension till analysresultaten som inte säkert fångas med hittills tillgängliga metoder som baseras på renade celler eller serumkomponenter.

– Att förstå mekanismer och resistens kopplade till antikroppsbaserade läkemedel kräver fysiologiskt relevanta verktyg och metoder. Här har vi i samarbete med Uppsala universitet och företaget Immuneed undersökt hur blodslingan kan användas för studier av immunprofilering av blod och läkemedel. Resultaten visar att det finns ett sjukdomsspecifikt immunsvar då blod och läkemedel interagerar. Det indikerar att blodslingan kan användas för individuell behandling och prekliniska studier i syfte att identifiera och förstå toxicitetsrisker för antikroppsbaserade läkemedelskandidater, säger Mark Cragg, medförfattare och professor i Experimental Cancer Research vid Southampton University.

Metoden innebär också ett ytterligare steg i att kunna studera antikroppar utan behov av djurstudier. Studien har genomförts i samarbete med Immuneed AB, ett bolag som Sara Mangsbo, Erika Fletcher och Thomas Tötterman grundat. Företagets teknologi bygger på gruppens tidigare arbeten som utförts med ekonomiskt stöd från Vetenskapsrådet 3R i syfte att utveckla metoder för begränsning och förfining av djurförsök.

– Våra resultat visar en tydlig väg framåt. Nu krävs mer omfattande studier i specifika patientgrupper för att öka vår förståelse för hur enskilda immunförsvar kommer att reagera på såväl Rituximab men också andra antikroppar. På sikt hoppas vi och Immuneed ta metoden hela vägen till kliniska studier liksom till vården för att ge bättre svar på vilka patienter som kommer att svara väl på specifika immunterapeutiska behandlingar, säger Sara Mangsbo.

Fakta

Studien genomfördes i samarbete med Immuneed AB, ett spin-off till Uppsala Universitet grundat 2014. Immuneed är en kontraktsorganisation som tillhandahåller skräddarsydda prekliniska tjänster relaterade till immunmedierade reaktioner av läkemedel. Tjänsterna baseras på Immuneed´s unika plattform, med färskt cirkulerande humant blod. För mer detaljer kring plattformen, besök: www.immuneed.com

Läs artikel

• Profiling of donor-specific immune effector signatures in response to rituximab in a human whole blood loop assay using blood from CLL patients (International Immunopharmacology)

Mer information

• Ladda ned  Vetenskaplig poster (Länk borttagen)
• Besök online Forskning i immunonkologi vid Uppsala universitet
• Läs forskarprofil Sara Mangsbo: Prisbelönt innovatör med immunterapi i fokus
• Läs även  Sara Mangsbo erhåller SITC Team Science Award
• Läs även  "Som immunolog är det lätt att vara entusiastisk"

Kontakt

(Bild borttagen) Sara Mangsbo, Uppsala universitet
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap
Sara.Mangsbo@farmbio.uu.se, 073-933 92 05

text: Magnus Alsne, foto: Mikael Wallerstedt, Research Gate