Forskningsprojekt i Erdélyis grupp
Vi undersöker fundamentala koncept rörande kemisk bindning, molekylär struktur och reaktivitet med fokus på biologiska system, biomolekyler och naturprodukter. Vi är särskilt starka inom NMR-området där vi arbetar mycket med metodutveckling. Syftet med vår forskning är att identifiera substanser med potentiell medicinsk effekt och utveckla metoder som kan underlätta och effektivisera läkemedelsutveckling.
Halogenbindning i lösning
Halogenbindning är en svag växelverkan som hittills mest har undersökts i beräknings- och kristallografiska studier. Vi undersöker halogenbindningar som bildas i lösning med hjälp av NMR-spektroskopi. Genom att kombinera data från spektroskopiska mätningar med teoretiska beräkningar beskriver vi halogenbindningarnas energetiska egenskaper samt hur elektrostatiska och icke-elektrostatiska effekter påverkar uppkomsten av interaktionen. Variation av bindningslängd och symmetri samt deras relevans i inter- och intramolekylära interaktioner klarläggs också. Vi har varit pionjärer inom området trecentrerade halogenbindningar och har beskrivit hur halogenens identitet, lösningsmedlets polaritet, samt de elektroniska effekterna av olika substituenter och geometriska faktorer påverkar interaktionen.
Den nyvunna kunskapen kan användas för att förstå effekterna av halogenbindning i biologiska system, såsom protein-ligand och lipid-ligand-interaktioner. Vi studerar hur halogenbindning kan användas inom exempelvis läkemedelskemi och strukturbiologi, och har bland annat visat att en halogenbindning kan stabilisera en peptidkonformation i samma utsträckning som en vätebindning.
Naturprodukter
Malaria orsakas av protozoparasiter av släktet Plasmodium och är en vanligt förekommande sjukdom i de tropiska och subtropiska regionerna av världen. Varje år dör cirka 1,5-2,7 miljoner människor i sjukdomen och i den tropiska regionen söder om Sahara, där ungefär 90 procent av sjukdomsfallen inträffar, är det den främsta dödsorsaken bland gravida kvinnor och barn under fem år.
Det senaste decenniet har antalet sjukdomsfall och dödligheten i malaria ökat. Trots att det finns ett flertal verksamma malarialäkemedel på marknaden är de flesta otillgängliga för majoriteten av befolkningen i Afrika där välfungerande hälso- och sjukvårdssystem ofta saknas. Endast klorokin och sulfadoxin-pyrimetamin uppfyller kravet på en kostnad under 1 USD per behandling, vilket anses vara ett överkomligt pris i dessa delar av världen, men på grund uppkomsten av klorokin-resistenta stammar av Plasmodium falciparum och ökande resistens mot insektsmedel hos vektorn, Anopheles-myggan, är dessa läkemedel i praktiken overksamma. I brist på kommersiella läkemedel används istället över tusen växtbaserade naturprodukter i inhemska hälso- och sjukvårdssystem för att behandla malaria och hantera malariarelaterad feber. Deras effekt och aktiva komponenter har dock ännu inte studerats systematiskt och det behövs mer forskning på området för att fastställa vilka metoder som faktiskt fungerar. Upptäckten av artemisinin från Artemisia annua har visat att växter som används i traditionell medicin kan vara en ny källa till ledmolekyler för utveckling av nya antiplasmodiala läkemedel.
Målet med detta projekt är att identifiera nya farmaceutiska läkemedelssubstanser från den kenyanska växtfloran. Vi samarbetar med professor Abiy Yenesews forskargrupp vid University of Nairobi i Kenya och strävar efter att förena kulturell praxis med moderna farmaceutiska metoder. Genom att utvärdera kända naturläkemedel med modern teknik hoppas vi kunna identifiera de aktiva substanserna och på så sätt kunna ge lokalbefolkningen ökad kunskap om sina traditionella behandlingsmetoder. Förväntade resultat av projektet är säkra och billiga naturläkemedel med bevisad medicinsk effekt som snabbt kan överföras till behandling av malaria, men även identifiering av nya föreningar som på sikt kan vidareutvecklas till kommersiella läkemedel.
Paramagnetisk ligand-taggning
Vid läkemedelsscreening är tillgång till information om 3D-strukturen hos de proteinkomplex som bildas när potentiella läkemedelskandidater binder till målproteinet absolut nödvändig för vidareutveckling av dessa molekyler till fungerande läkemedel. På grund av ineffektivitet – och ofta oförmåga – hos befintliga spektroskopiska metoder och kristallisationsmetoder att ge detaljerad strukturell information om hit-target-komplex med låg affinitet, är detta steg en stor flaskhals i modern läkemedelsutveckling.
Vi har utvecklat en ny metod för att studera bindning av bioaktiva substanser till deras målproteiner i lösning. Genom att syntetisera paramagnetiska taggar som kan fästas på praktiskt taget alla typer av ämnen kan vi erhålla strukturell information om bindningsställe och bindningssätt med hundra gånger högre känslighet jämfört med konventionella tekniker. Den nya tekniken ökar effektiviteten i läkemedelsutvecklingen, både genom att göra den billigare och snabbare men också genom att möjliggöra vidareutveckling av läkemedelskandidater som annars hade förkastats på grund av svårigheten att studera dem.
Vi har använt denna teknik för att identifiera bindningsställena för kalmodulin hos anestesimedlet sevofluran. Detta är särskilt svårt eftersom sevofluran är flyktigt, har låg vattenlöslighet och låg bindningsaffinitet vilket gör kristallisation praktiskt taget omöjlig. Detta arbete beskrivs i J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11391.