Levar Shamoun: Investigation of immune cell-derived factors as potential biomarkers in patients with colorectal cancer

  • Datum: 13 oktober 2022, kl. 13.00
  • Plats: A1:111a, BMC, Husargatan 3, Uppsala
  • Typ: Disputation
  • Respondent: Levar Shamoun
  • Opponent: Richard Palmqvist
  • Handledare: Dick Wågsäter, Jan Dimberg, Kalle Landerholm, Blanka Kolodziej
  • Forskningsämne: Biomedicinsk laboratorievetenskap
  • DiVA

Abstract

Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död. Det är en heterogen sjukdom med flera molekylära signaleringsvägar som resulterar i olika fenotyper. Den individuella variationen i CRC-känslighet påverkas av genetiska variationer, såsom polymorfier (SNP:er). Förändringar i genetik och epigenetik kan störa intakta signalvägar involverade i metabolism, proliferation, differentiering och apoptos. Inflammatoriska faktorer som cytokiner och kemokiner, liksom deras receptorer, har flera roller i immunreglering.

I delarbetena I, II och III undersöktes utvalda SNP:er i interleukin (IL)-4, IL-13, IL-2 och kemokinen C-C motif ligand (CCL) 4 hos patienter med CRC för att fastställa dessa SNP:ers prognostiska signifikans genom att identifiera sambandet mellan deras förekomst och olika kliniska parametrarna och överlevnad.

De undersökta IL-13- och IL-4-genpolymorfierna visade sig vara en riskfaktor för CRC och en användbar prognostisk markör vid CRC-patientuppföljning. De undersökta IL-2 genvariationerna var signifikant associerade med en ökad risk för CRC och sämre cancerspecifik överlevnad hos patienter med CRC i stadium II och stadium III.

I delarbete III analyserades nivåerna av proteinet CCL4 hos CRC-patienter för att undersöka deras prognostiska signifikans vid CRC. Resultaten visade att CRC-vävnad hade ett högre uttryck än normal vävnad, och att plasmanivåer av CCL4 var högre hos patienter än hos kontroller, med en positiv korrelation till CRC-vävnadsnivåer. Dessutom var de högre nivåer av CCL4 i vävnaden associerade med ett lägre sjukdomsstadium och bättre prognos.

I delarbete IV undersöktes uttrycket av zinkfinger MYND-typ innehållande 15 (zmynd15) samt dess eventuella roller i CRC. I CRC-vävnaden syntes proteinuttrycket främst i CD68-positiva celler. Zmynd15 mRNA-uttryck var lägre i CRC-vävnad än i icke-cancerös vävnad. Vidare undersöktes zmynd15 i CRC-cellinjer genom att genen tystades. Resultaten från denna undersökning visade att förändringar i gener som är orsakade av zmynd15 har inverkan på CRC, vilket tyder på att zmynd15-reglerade gener är inblandade i CRC. Undersökning med hjälp av en djurmodell visade att tumörutvecklingen var större i tjocktarmen hos möss där zmynd15 slagits ut (zmynd15/LysMcre) jämfört med i vildtypsmöss.

Sammanfattningsvis bidrar det arbetet som presenteras i denna avhandling till en ökad förståelse av inflammatoriska markörers association med CRC-risk och överlevnad, samt som tänkbara verktyg för att övervaka CRC patienter. Dessutom visades att zmynd15, en transkriptionssuppressor, spelar en viktig roll i utvecklingen av CRC. 

FÖLJ UPPSALA UNIVERSITET PÅ

facebook
instagram
youtube
linkedin