Avgående rektor Anders Hallberg om antiobiotikaresistens

Här följer Anders Hallbergs tal:

Det är brukligt vid Uppsala universitet att avgående rektor håller en kort föreläsning om ett tema som anknyter till hans eget forskningsområde. Titeln på min föreläsning är ”Finns läkemedel mot svåra infektioner om 20 år? Och då menar jag enbart sådana infektioner som orsakats av bakterier, inte virusinfektioner.

Antibakteriella medel utgör den största gruppen av läkemedel för bekämpning of infektioner. Vi delar ofta in dessa läkemedel i två grupper: Dels syntetiska antibakteriella medel, t.ex. sulfapreparat som kom på 30-talet, och dels antibakteriella antibiotika utvunna från naturligt förekommande mikroorganismer, som penicillin som inledde antibiotikaepoken på 40-talet.

Efter en period på 1980-talet när man i västvärlden trodde sig ha bakteriella infektioner under god kontroll har läget dessvärre försämrats betydligt.

Jag kommer att försöka belysa 1) bakteriernas stora förmåga att relativt snabbt utveckla motståndskraft mot läkemedel – det som vi kallar antibiotikaresistens 2) varför det utvecklas så få nya läkemedel mot infektioner och 3) slutligen vad jag tror måste ske för att vi skall ha tillgång till effektiva mediciner i framtiden.

År 1966 arbetade jag i 7-8 månader intensivt under långa dagar i ett synteslaboratorium på Lunds universitet - ett samarbetsprojekt med Astra med målet att få fram nya läkemedel. Detta idoga arbete ledde till två publikationer. Varför berättar jag då detta?

Inte för att berätta att jag på min tredje termin i Lund skulle gå en laborativ C-kurs, men att det visade sig att det bara var jag som var sökande och kursen därför ställdes in och att jag som följd av detta helt grön kastades rakt in i en forskargrupp och att den händelsen kom att få en avgörande betydelse för min fortsatta karriär

Nej, vad jag vill berätta är att vi i forskargruppen mycket framgångsrikt i samarbetet med Astra syntetiserade helt nya antibakteriella substanser med bättre effekt än ett läkemedel som heter nitrofurantoin och som än idag används flitigt mot bakterier som Proteus vulgaris och E. coli som är de vanligaste orsakerna till urinvägsinfektion.

Men det allra viktigaste jag vill säga är att projektet lades ner trots lovande resultat och att det konstaterades att området tycktes färdigforskat. Astra lade ner sin antibakteriella forskning några år senare, på 70-talet. För min egen del kom jag tills för tio år sedan att fokusera min forskning på helt annat.

Det tycktes således för några decennier sedan inte längre behövas några ansträngningar att ta fram nya antibakteriella medel. Penicilliner, cefalosporiner, antibiotika som erytromycin och vankomycin och tetracykliner hade gjort underverk och infektionsjukdomar kunde i stort hanteras.
För att bara ta ett exempel, i 1950-talets USA gjorde användningen av penicillin att dödligheten i lunginflammation i ett slag minskade från 75 procent till endast 15 procent. Ett enormt framsteg och en triumf för vetenskapen. Detta var det viktigaste som hänt mänskligheten på1900-talet – infektioner orsakade av bakterier kunde botas.

Ärade åhörare - Detta var 40-50 år sedan.
Antibakteriella medel och antibiotika kom sedan att användes rikligt globalt, dessvärre ibland helt utan kontroll. Tetracyklinerna, för att ta ett exempel, och som introducerades för 45 år sedan kom att utnyttjas speciellt flitigt och till och med för att påskynda tillväxt av såväl nötkreatur och kycklingar.
Läkemedlen missbrukades. Bakterierna började utveckla system så att läkemedlen inte längre rådde på dem.

Och här är vi idag - med resistenta stafylococcus aureus som orsakar sjukhussjukan och vankomycin-resistenta bakterier omkring oss. Under de senaste tio åren har visserligen medel mot resistenta bakterier tagits fram, t.ex. linezolid, men antibiotika mot vissa multiresistenta gramnegativa bakterier saknas helt, vilket är mycket oroande.

Jag skall ge några exempel: Idag används nitrofurantoin - som jag nyss nämnde att vi då för 45 år sedan hade som jämförelsesubstans - fyra gånger mer än för tio år sedan. Anledningen till det är att två andra vanliga läkemedel mot nedre urinvägsinfektion delvis tappat sin effekt. Det har skett en drastisk resistensutveckling mot dessa två läkemedel under de senaste tio åren och de är alltså inte längre verksamma mot vissa av de gramnegativa E. coli bakteriestammarna. Tänk om vi hade fått möjlighet att forska vidare runt våra substanser för 40 år sedan. Då hade det kanske funnits ytterligare en klass av antibakteriella medel idag och kanske med färre bieffekter – vem vet? Således har framsteg vänts till tillbakagång, vilket kan illustreras med att 25 000 människor i EU varje år dör av infektioner, som i princip skulle kunna botas med antibiotika om bakterierna inte blivit multiresistenta och på så sätt gjort läkemedlen verkningslösa.

Tidigare i år har brittiska forskare rapporterat att de funnit multiresistenta bakterier i vatten i New Delhi. Stadens invånare och turister är alltså i direkt kontakt med de farliga bakterierna. Detta har väckt stor uppmärksamhet. Som en konsekvens av det internationella resandet har de farliga bakterierna spridit sig till sjukhus i England och USA, Kanada och även till Skandinavien.

Bland de multiresistenta bakterier finns Shigella boydii, som orsakar dysenteri, Vibrio cholerae, som ger kolera och Klebsiella pneumoniae, som ger lunginflammation samt ett stort antal andra sjukdomsframkallande bakterier. Gemensamt för dem alla är att de innehåller en gen som kodar för syntesen av ett enzym som bryter ner en stor grupp antibiotika, så att dessa därigenom blir ofarliga för bakterierna. Denna gen överförs dessvärre oerhört lätt mellan helt obesläktade bakterier och kan därför blixtsnabbt kan sprida sig från en art till en annan. Och hur är det med tuberkulos?
Nästan två miljoner människor dör varje år av tuberkulos. Globalt sett infekteras varje år 440 000 människor – nästan 0.5 miljon- av en multiresistent tuberkulosbakterie, som är både dyr och mycket besvärlig att bekämpa och har en dödlighet upp till 80 procent. Tuberkulos finns återigen i vår närhet och de läkemedel som används mot tuberkulos togs fram för över 40 år sedan.

Världen kan snart stå utan effektiva antibiotika och om ingenting görs kan stora operationer, transplantationer, intensivvård, cancerbehandling och vård av för tidigt födda barn bli omöjliga eller förenade med stora risker.  Sedan slutet på 1990-talet har endast två – endast två helt nya typer av antibiotika tagits fram.
Varför satsas det då inte mer på att ta fram nya läkemedel mot bakterieinfektioner?

Enligt mitt förmenande finns två anledningar 1) kostnaden att ta fram ett nytt läkemedel och 2) de vetenskapliga utmaningarna. Främst har ekonomiska överväganden lyfts fram som huvudorsak.  Att ta fram ett nytt läkemedel tar lång tid, 10-15 år och kostar många miljarder – kanske tio miljarder kronor.

Låt mig kort förklara varför kostnaderna är så höga och det tar så lång tid att ta fram ett nytt läkemedel. Hur gör man ett läkemedel? Låt oss ta ett antibakteriellt läkemedel som exempel. Först skall man identifiera en lämplig mekanism i en bakterie att attackera och en lämplig måltavla, för ett tänkt nytt läkemedel. Den måltavlan är oftast ett protein som är nödvändigt för att en viss bakterie skall kunna föröka sig. Det tänkta antibakteriella läkemedlet skall slå ut detta protein. Med hjälp av datorer skräddarsys lämpliga molekyler som potentiella läkemedel. När så ritningarna är klara, framställs substanserna i laboratoriet. Detta är min värld - man är som läkemedelskemist lite av både arkitekt och byggmästare i molekylernas värld. Resultatet av tankemödan och det laborativa arbetet får man när man studerar effekten av de nya substanserna i bakteriekulturer och i mer avancerade modeller. De bästa och slutligen valda substanserna skall självklart ha god antibakteriell effekt i människa. Framförallt får de eller deras nedbrytningsprodukter inte ha några allvarliga toxiska egenskaper. Substanserna utvärderas först på en liten grupp friska frivilliga och undersöks sedan i större och större populationer i kliniska studier som sker över hela världen under lång tid och under mycket kontrollerade former. Oftast framställs mer än 5000 substanser för att hitta den mest optimala och endast en av tio substanser som testas på människa blir någonsin ett läkemedel.

Och varför skulle det nu vara mindre attraktivt att göra ett medel mot bakterieinfektioner än mot andra sjukdomar kan man fråga sig?

Antibiotika är läkemedel som i de flesta fall används under kortare tid. En penicillinkur är oftast på cirka tio dagar, sedan är man frisk. De ekonomiska riskerna att satsa på antibiotika är högre än för andra grupper av läkemedel t.ex. mot kroniska sjukdomar såsom diabetes och högt blodtryck.

Det är svårt för de affärsdrivande läkemedelsföretagen att bedöma hur situationen kommer att vara för ett antibakteriellt läkemedel 20 år fram i tiden.

Många frågor kan ställas: Kommer de gamla läkemedlen trots allt fortfarande att fungera? Kommer efterfrågan på ett nytt dyrt läkemedel att vara tillräckligt stor för att betala de enorma utvecklingskostnaderna? Kommer världssamfundet att subventionera?
Kommer en ny och väsentligt förbättrad substans att sparas som en sista utväg för de svårast sjuka patienterna, och inte göras brett tillgänglig så att resistens utvecklas? Det ekonomiska risktagandet kan upplevas som stort.
Låt oss jämföra med andra klasser av läkemedel. Läkemedel som sänker våra nivåer på kolesterol och blodfetter och som förskrivs profylaktiskt vet vi inbringar mer vinster än mediciner mot infektioner.

Intäkterna för lipidsänkaren Lipitor för att nämna en storsäljare ger en ekonomisk vinst i samma storleksordning som det kostar att driva alla Sveriges universitet och högskolor i två år; 120-130 miljarder kronor. Intäkterna från Nexium, landets mest inkomstbringande läkemedel, en förädlad variant av Locec räcker för universitets- och högskoledriften i ett år. Mediciner mot högt blodtryck, diabetes eller lipidsänkare som Lipitor används dagligen hela livet medan infektioner kan behandlas med en kur antibiotika ibland på tio dagar – sen är man oftast botad.

Det ter sig således ur ett rent ekonomiskt perspektiv mycket mer attraktivt att göra forskningsinvesteringar för att få fram medel mot kroniska sjukdomar som renderar inkomster under lång tid.
Vidare förstärks den finansiella problematiken av att vi i framtiden inte kan tillåta att antibiotika marknadsförs och säljs på det sätt som skett fram till idag.  Detta skulle snabbt leda till att nya antibiotika blir verkningslösa.

Något som dock inte har lyfts fram i ljuset tillräckligt är de rent vetenskapliga utmaningarna.

Visserligen har många lovande molekylära måltavlor identifierats men detta är inte tillräckligt för att nya läkemedel mot bakterieinfektioner skall se dagens ljus.
Vi måste bättre förstå de underliggande mekanismer till att utvecklingen av just denna grupp av läkemedel är så svår.
Antibiotika måste både effektivt kunna passera kroppens olika barriärer och överleva kroppens kanonad av nedbrytande enzymer och samtidigt vara så beskaffade att de också kan ta sig in och oftast genom bakteriers yttre membran. Vi måste också bli betydligt bättre på att kunna förebygga resistensutveckling för nya antibiotika så att medlen inte snabbt blir verkningslösa.
Detta betyder att vi i detalj måste förstå på molekylär nivå hur resistensutveckling utvecklas.

Vi måste hitta nya bakteriella måltavlor som är unika för just den bakterie som man vill bekämpa. Vi måste bli betydligt bättre på att prediktera hur en substans skall se ut rent kemiskt. Detta är en enorm utmaning. 

Vad är status idag? Endast tre multinationella läkemedelsföretag har verksamhet inom antibakteriell forskning.
Vi är nu vid en tidpunkt när det kommer att ta många år att återskapa den kunskap som gått förlorad. Visserligen gör akademiska forskare stora framsteg när det gäller grundläggande forskning kring infektionssjukdomar, men generellt sätt saknas tillgång till kunskap om hur man går från en lovande molekylär måltavla till ett läkemedel. För att komma till rätta med detta krävs ett nytänkande och storsatsningar. Hur ska vi då få nya läkemedel?

Patenttiderna bör förlängas påtagligt för denna typ av läkemedel så att det ges tid för bolag att täcka utvecklingskostnader. Men det räcker inte, det är förmodligen nödvändigt med ett betydligt högre pris än idag på en antibiotikabehandling vilket skulle ge både incitament till läkemedelsindustrin samt minska onödig användning och därmed minska risken för resistensutveckling. Samtidigt är det viktigt att människor oavsett var i världen man råkar vara född får tillgång till läkemedlen vid livshotande sjukdom.
Det krävs därför en subventionering i någon form av världssamfundet för att uppnå detta. Man måste hitta en modell så att ett nytt antibiotikum distribueras och används på ett kontrollerat sätt, görs globalt tillgängligt och i låginkomstländer till överkomliga priser. Marknadsförings- och säljorganisationer måste minimeras så att kostnaderna nedbringas. Myndigheterna måste ge högsta prioritet för behandling av alla ärenden som är förknippade med registrering av ett nytt antibakteriellt läkemedel. Om myndigheterna accepterade att färre patienter ingick i de stora globala multicentrum studierna skulle dessa bli betydligt mindre kostsamma och hela den kliniska utvecklingen skulle kunna förkortas.

Det krävs att läkemedelsbolag börjar dela med sig till varandra av den kunskap de har skaffat i form av framgångar och nedlagda projekt så att en synergi i kunskap mellan olika angreppssätt mot samma organismer kan ge nya infallsvinklar för att snabbt utveckla nya läkemedel. Rädsla för konkurrens, förlorad kunskap och patentmöjligheter förhindrar idag att så sker. Kanske finns där en ny modell - nyligen har t ex GSK och Pfizer bildat ett gemensamt bolag som inom HIV kommer att utveckla nya läkemedel baserat på kunskap från dessa båda bolag. Ett lovande initiativ. En sådan konstruktion skulle kunna utnyttjas även för framtagning av antibakteriella läkemedel.

Den akademiska och privata sektorn måste samarbeta och dela med sig av resultaten av sitt arbete och immaterialrättsliga aspekter behandlas på ett helt annorlunda sätt än som normalt sker inom industrin. Så kallade ”public private partnerships” (PPP) har tidigare utarbetats för till exempel framtagande av nya läkemedel och vacciner mot tuberkulos, HIV och malaria. Här finns viktiga lärdomar att dra. Det är glädjande att konstatera att det i Bryssel bara för några veckor sedan annonserades att just ett sådant samarbete – inom ramen för ett PPP – har etablerats mellan EU kommissionen och den Europeiska läkemedelsindustriföreningen.  Detta har som enda syfte att satsa på utveckling av nya antibiotika där den europeiska akademin kommer att ha en viktig roll att spela.

Jag anser att regeringen, olika statliga myndigheter och näringslivet tillsammans borde kraftsamla för att förvalta det ledarskap Sverige redan tagit inom det hälsopolitiska området gällande antibiotikaresistens, inte minst genom nätverket Reacts globala aktiviteter. Det är ett internationellt nätverk med sin bas här vid Uppsala universitet. Sverige borde således satsa brett på upprättandet av en ny forskningsstruktur med bas i Sverige – med bland annat en samordnande roll och med fokus på antibiotikaresistens och på att underlätta framtagandet av nya antibakteriella medel för framtida bruk.

I väntan på att detta blir verklighet bör en kraftfull satsning göras på den utmärkta grundforskning som redan bedrivs inom området vid flera av Sveriges ledande universitet för att inte tappa momentum!
Kanske får vi se en sådan satsning presenterad i nästa forskningsproposition hösten 2012? Jag anser att universiteten i världen har ett ansvar att ta fram grundläggande kunskap och djup kunskap om bakterier (och naturligtvis också virus där det finns en liknande resistensproblematik) så att framtagningen av morgondagens mediciner underlättas.
Samhället kan förvänta sig det av oss.

Finns läkemedel mot svåra infektioner om 20 år var min fråga. Jag är övertygad om det.  Och denna slutsats bygger jag på att viktiga beslutsfattare och opinionsbildare nu börjar bli medvetna om situationens allvar och att det krävs en samverkan för att konstruktivt kunna hantera hotbilden.

Dixi!