Nytt generellt koncept för behandling av cancer

Från Uppsala universitet har bland andra Per Artursson, professor i läkemedelsformulering och ledare för teknik- och forskningsplattformen UDOPP (Uppsala University Drug Optimization and Pharmaceutical Profiling Platform) deltagit i studien.

För att påskynda utvecklingen av behandlingsprincipen och så snabbt som möjligt komma vidare till kliniska studier på patienter arbetar forskargruppen med en öppen innovationsmodell. Redan innan publicering har de skickat ut en hämmare av MTH1-enzymet för testning till forskargrupper i hela världen.

Under de senaste decennierna har utveckling av nya cancerläkemedel riktat in sig på att slå mot specifika genetiska defekter i cancerceller. Sådana läkemedel kan vara effektiva, men ett problem har varit att cancern utvecklar resistens. I den studie som nu publiceras i Nature presenterar forskarna en generell enzymatisk aktivitet som förekommer i all cancer och som verkar vara oberoende av vilka genetiska förändringar som finns i specifika cancerformer. Forskarlaget visar att alla undersökta cancertumörer behöver MTH1-enzymet för att överleva. På det sättet skiljer sig cancerceller från normala celler, som inte behöver detta enzym över huvud taget.

– Bakgrunden är att cancerceller har förändrad ämnesomsättning, vilket gör att fler DNA-byggstenar skadas. MTH1 renar och förhindrar skadade byggstenar att tas in i DNA och där orsakar celldöd, och möjliggör därmed att cancercellerna kan dela sig. Normala celler behöver inte MTH1 eftersom deras DNA-byggstenar är intakta. Denna generella enzymatiska aktivitet i cancerceller öppnar för en helt ny väg att behandla cancer, berättar Thomas Helleday vid Karolinska Institutet som lett studien.

För att ta behandlingskonceptet vidare har forskare inom olika vetenskapliga discipliner vid fem svenska universitet samverkat. De har tagit fram en potent MTH1-hämmare, som selektivt dödar cancerceller i tumörer bortopererade från hudcancerpatienter.

När det gäller att välja ut de mest lovande substanser för läkemedelsutveckling måste man säkerställa att de inte bara är aktiva i provröret utan också fungerar i den komplexa människokroppen. Till exempel måste molekylerna kunna lösas upp i kroppsvätskor, absorberas och vara tillräckligt stabila för att vara effektiva i kroppen. Därför är det normalt inte molekylen som är mest aktiv i provröret som kommer att vara mest aktiv inuti en patient.

I MTH1-projektet screenade UDOPP-plattformen vid Uppsala universitet ungefär 300 verksamma substanser för att välja ut vilka molekyler som skulle vara allra mest effektiva.

- UDOPP-plattformen är en unik tillgång för svenska forskare. Vid ett samarbete med UDOPP behöver forskare inte famla i mörkret i sina försök att ta reda på varför deras molekyler som är så bra i provrören inte fungerar i kroppen. Istället kan de få förklaringar och vägledning om hur de kan utveckla sina projekt i rätt riktning, säger Per Artursson.

Mycket arbete kvarstår dock innan det är dags för kliniska studier och enligt Thomas Helleday dröjer detta sannolikt något år.

Forskarlaget bakom resultaten är koncentrerat till Science for Life Laboratory (SciLifeLab), som på regeringens uppdrag nyligen satt upp en nationell forskningsplattform för läkemedelsutveckling. De svenska universitet som deltagit i samarbetet utöver Karolinska Institutet och Sahlgrenska Akademin/Göteborgs universitet är Uppsala universitet, Linköpings universitet och Stockholms universitet. Samarbeten har också inletts med forskningsanläggningarna SP Process Development och SweTox som skapats efter nedläggningen av AstraZeneca i Södertälje. Forskningen har framförallt finansierats av Torsten Söderbergs och Ragnar Söderbergs stiftelser samt Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

“MTH1 inhibition kills cancer by preventing sanitation of the dNTP pool”, Helge Gad, Tobias Koolmeister, Ann-Sofie Jemth et al., Nature, online 2 April 2014, doi: 10.1038/nature13181.

Se en film om projektet på YouTube.

Läs mer om SciLifeLab.

Läs mer om UDOPP-plattformen vid Uppsala universitet.