Enzymstudier med datorns hjälp

25 oktober 2001

Datorsimuleringar ger ökad kunskap om sambandet mellan proteiners struktur och funktion. Teoretiska modeller är också till hjälp vi utveckling av nya läkemedelsmolekyler. Detta visar Karin Kolmodins avhandlingsarbete i vilket hon utvecklat beräkningsmodeller för enzymmekanismer och val av läkemedelsmolekyler.

Många processer i kroppens celler regleras genom att specifika proteiner fosforyleras, dvs. en fosfatgrupp sätts fast på vissa positioner på proteinets yta. Fosfatgruppen kan liknas vid en signalflagga som kan hissas och halas och vars läge indikerar vad som ska ske i cellen härnäst. Signalflaggan hissas och halas med hjälp av särskilda enzymer som påskyndar, katalyserar, denna företeelse. Karin Kolmodin har i sitt avhandlingsarbete studerat en klass av enzymer som halar signalflaggor - hydrolyserar fosfatgrupper. Dessa enzymer kallas protein-tyrosin-fosfataser, PTP och är bland annat delaktiga i regleringen av cellcykeln, en process som uppmärksammas genom årets Nobelpris i medicin. Utifrån en tredimensionell enzymstruktur och olika datorbaserade beräkningsmetoder har Karin Kolmodin räknat ut hur PTP-enzymerna bär sig åt när de katalyserar fosfathydrolysen. Reaktionen sker i flera delsteg och kan ta olika vägar. Sannolikheten för att de olika reaktionerna inträffar i enzymet har sedan beräknats och jämförts med experimentella resultat. Resultaten visar att enzymets mekanism sannolikt inte är just så som man tidigare har trott. Därför har Karin Kolmodin föreslagit en ny modell för reaktionens förlopp och dessutom visat att den nya mekanismen stämmer bättre överens med tidigare experimentella observationer. Ibland fungerar emellertid inte kroppens enzymmaskineri som man önskar, och man vill då kunna reglera kroppens enzymer på konstgjord väg - med läkemedel. Läkemedel är organiska molekyler som antingen kan hämma eller stimulera aktiviteten hos specifika enzymer eller receptorer i cellerna för att på så sätt uppnå önskad balans i kroppen. Ett mycket viktigt enzym är dihydrofolatreduktas, DHFR, som behövs för att celler ska kunna dela sig. Genom att hämma aktiviteten hos DHFR kan man t.ex. effektivt stoppa delningen av cancerceller. Man kan också slå ut sjukdomsframkallande mikroorganismer om man lyckas hämma just deras DHFR så att de inte kan föröka sig. Karin Kolmodin har tillsammans med läkemedelskemister försökt utveckla läkemedelsmolekyler som specifikt ska stoppa fortplantningen hos svampen Pneumocystis carinii genom att hämma dess DHFR-aktivitet. Denna vanligtvis harmlösa mikroskopiska svamp kan leda till svårartad lunginflammation hos patienter med nedsatt immunförsvar, t ex AIDS-patienter eller patienter som genomgått en transplantation. Även i detta projekt har hon använt sig av enzymstrukturer och flera beräkningsmetoder för att förutsäga vilka tänkbara läkemedelsmolekyler som fungerar bäst och vilka som är minst benägna att påverka människans eget DHFR. Genom att använda teoretiska modeller för att studera interaktioner mellan proteiner och mindre organiska molekyler kan man på sikt minska det långsamma och kostsamma laborativa arbetet då man utvecklar nya läkemedel. Disputationen äger rum fredag 9 november kl. 10.00 i hörsal B41, Uppsala biomedicinska centrum, BMC. Opponent är prof. E.W. Knapp, Freie Universität Berlin, Tyskland. Karin Kolmodin kan nås på telefon 018-471 49 00 eller e-post kolmodin@xray.bmc.uu.se

Prenumerera på Uppsala universitets nyhetsbrev



Senast uppdaterad: 2022-06-02