Forskningsprojekt i Kihlbergs grupp

Forskning inom kemisk biologi och biomedicin utgör grundpelare för att öka vår förståelse för hur sjukdomar uppkommer, och därmed också för våra möjligheter att utveckla nya läkemedel. Modeller där sjukdomar kan studeras i molekylära och cellulära system samt i försöksdjur är centrala för biomedicinsk forskning. Avsaknaden av modeller som efterliknar sjukdomsförlopp i människan är en viktig förklaring till de problem som drabbat läkemedelsindustrin de senaste åren.

Inom kemisk biologi utvecklas så kallade kemiska verktyg, det vill säga föreningar som designats för att påverka en målmolekyl. Målmolekylen är ofta ett protein som misstänks vara inblandat i ett sjukdomsförlopp. Genom användning av kemiska verktyg i modellsystem kan hypoteser om sjukdomsförlopp utvärderas och idéer till nya läkemedel födas. Vi anser att en alltför snäv fokusering mot att bara ta fram kemiska verktyg med egenskaper som liknar de som redan finns är ytterligare en förklaring till problemen med att utveckla nya läkemedel. Forskning med kemiska verktyg ger också generellt användbar kunskap inom området molekylär signalering, det vill säga hur molekyler påverkar varandra. Framställning av kemiska verktyg kräver goda kunskaper inom organisk kemi då metodiken inom detta område är i ständig utveckling. Dessutom krävs erfarenhet av hur de kemiska verktygen ska designas för att binda specifikt till målmolekylerna. Det krävs också förståelse för hur de kemiska verktygen tas upp i en organism, samt hur de fördelas till olika organ, metaboliseras och utsöndras.

Det här forskningsprogrammet syftar till att utveckla nya kemiska verktyg, framförallt sådana som ligger utanför de områden som läkemedelsindustrin traditionellt arbetar inom. Verktygen kommer sedan att användas i biomedicinska samarbetsprojekt med tillgång till djurmodeller med erkänt god korrelation till människa. Programmet har tre delprojekt, ett av mer grundläggande karaktär och två inriktade mot att förstå komplexa sjukdomar.

Utökning av kemiska rymden bortom "regeln om 5"

Utveckling av läkemedel i den kemiska rymden utanför Lipinskis regel om 5 (bRo5) har undvikits av läkemedelsindustrin på grund av förmodad dålig cellpermeabilitet och brist på oral biotillgänglighet. Vi har utmanat denna uppfattning genom analys av ett omfattande dataset av nära 500 läkemedel i bRo5 rymden, och genom att analysera >200 makrocykler valda ur Broad Institutets DOS samling. Våra undersökningar har visat att permeabilitet och oral biotillgänglighet kan uppnås långt utanför regeln om 5, det vill säga i bRo5 rymden. Läkemedel i denna kemiska rymd har fördelen att kunna modulera nya klasser av målproteiner som ofta har svåra, öppna och odefinierbara bindningsställen. Vi har också funnit att konformationell flexibilitet, vilket kan inbegripa intramolekylär växelverkan såsom vätebindningar, förbättrar cellpermeabiliteten i bRo5 rymden.

Vi fortsätter att analysera våra databaser och bibliotek för att öka förståelsen för möjligheterna i bRo5 rymden, och för att hitta nya strategier för design i denna rymd. Särskilt studerar vi hur intramolekylära vätebindning kan moduleras och predikteras för att förbättra design av kemiska prober och läkemedel. Den kunskap som genereras i projektet kommer att tillämpas på design av föreningar som modulerar målproteiner med svåra bindningsställen, med betoning på epigenetiska målproteiner som reglerar cancercellers tillväxt. Vår första publikation inom området (J. Med. Chem., 2014, 57, 278-295) har citerats flitigt och vi har blivit inbjudna att presentera våra resultat vid flera konferenser i USA, Europa och Japan.

Utveckling av vacciner och diagnostik för reumatoid artrit

Reumatoid artrit (RA) är en komplex autoimmun sjukdom som påverkar <1% av befolkningen. Vi har funnit att den mycket specifika presentationen av en glykopeptid som härrör från kollagen typ II till T-cellsreceptorer (TCR) av klass II MHC-molekyler är ett viktigt steg i en musmodell för RA. Vi upptäckte också att vaccination av möss med glykopeptiden bunden till MHC II-molekylen ger skydd mot utveckling av RA. Hos människor är RA associerat med en MHC II molekyl som binder glykopeptiden annorlunda än varianten som finns i mus. Vi kommer därför att skapa en förståelse för det mänskliga systemet genom att undersöka den molekylära signalering som sker i MHCII - glykopeptid - TCR komplex genom studier som baseras på en uppsättning av syntetiska glykopeptidanaloger. Förutom att ge kunskap om molekylär igenkänning mellan celler i immunsystemet, kommer projektet att ge en grund för utveckling av glykopeptid- och glykoproteinbaserade vacciner som förhindrar utvecklingen av RA, och för att ta fram diagnostik för RA. Projektet har resulterat i >25 publikationer och har gett oss en internationellt ledande position.

Kemiska prober för ökad kunskap om kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom (CKD) drabbar 10-16% av världens vuxna befolkning, men brist på förståelse för de komplexa vägar som leder till sjukdomen har hindrat utvecklingen av behandlingar. Hypoxi har föreslagits som en drivkraft för CKD och studier av kemiska prober som kan minska hypoxi, såsom C-peptid, ger därför möjligheter att öka vår förståelse av hur sjukdomen utvecklas och att finna nya behandlingar. Ett syfte med detta projekt är att upptäcka de målproteiner som C-peptid verkar via och identifiera de signalvägar genom vilka den minskar hypoxi. Genom användning av radioaktivt märkt C-peptid har vi bekräftat att den verkar i njuren och utredningar på cellulär och subcellulär nivå kommer nu att genomföras. Parallellt utvecklar vi en analysmetod baserad på mätning av syreförbrukning i njurtubuliceller från mus, vilken kommer att användas för att utvärdera hur mimetika av C-peptid reducerar hypoxi. Potenta föreningar kommer sedan att studeras i en råttmodell för CKD med det långsiktiga målet att hitta nya och effektiva behandlingar.