Neurofarmakologi och biologisk beroendeforskning

Massa piller som rasar ner i olika färger

Beskrivning

Avdelningen för biologisk beroendeforskning fokuserar på tre olika delprojekt. En forskningslinje behandlar effekterna av beroendeframkallande droger (anabola androgena steroider, opioider, GHB etc.), men även på hormoner (tillväxthormon etc.) och de biokemiska och fysiologiska processer som är associerade med drogberoende, beteende och kognition.

Vi studerar hur dessa substanser påverkar nervceller från hippokampus och t.ex. inlärning och minne i djurmodeller påverkas. Som exempel har vi nyligen studerat effekterna av metadon och tidigare t ex partydrogen GHB. Vidare har vi haft stort fokus på tillväxthormons positiva effekter på kognitiva funktioner, där vi senaste åren studerat tillväxthormons effekten både i minnesmodeller och biokemiskt (PI Mathias Hallberg, tidigare prof Fred Nyberg som projektledare).

Spruta och tabletter

En andra forskningslinje adresserar peptiden angiotensin IV (Ang IV) som verkar kunna ge en positiv effekt på kognition i djurmodeller. Ang IV utövar troligen sin verkan genom att hämma det insulinreglerade aminopeptidaset (PI Mathias Hallberg). Nya läkemedelslika Ang IV-analoger har syntetiserats i nära samarbete med läkemedelskemister (prof Mats Larhed). Dessa molekyler som är både potenta och selektiva stimulerar utvecklingen av nya dendritiska utskott i nervceller från hippokampus, en effekt som korrelerar till en kognitiv förbättring. Således parallellt med studierna av drogers skadliga effekter på kognition är ambitionen att upptäcka läkemedelslika substanser som kan reversera de uppkomna skadorna på inlärnings och minnesfunktioner.

I den tredje forskningslinjen är ambitionen att ta fram nya tänkbara analgetika. Vi fokuserar på ligander som interagerar med makromolekylära mål i renin-angiotensin- och tachykininsystemen. Den ena startpunkten är substans P 1-7, där vi i samarbete med docent Anja Sandström utvecklar nya läkemedelslika substanser. Den andra startpunkten är Ang II med särskilt fokus på AT2-receptorn som är intressant vid neuropatisk smärta. Receptorbindningstudier specifika för ATl-, AT2- och SP1-7 används för att styra syntesen och utformningen av de nya icke-peptiderga liganderna som ska ha god biotillgänglighet och vara metabolt stabila (PI Mathias Hallberg).

Svensson A-L, Bucht N, Hallberg M, Nyberg F. (2008) Reversal of opiate-induced apoptosis by human recombinant growth hormone in mice foetus primary hippocampal neuronal cell-cultures. Proc Natl Acad Sci USA. 105: 7304-7308.

Andersson H, Demaegdt H, Vauquelin G, Lindeberg G, Karlén A, Hallberg M. (2008) Ligands to the (IRAP)/AT4 receptor encompassing a 4-hydroxydiphenylmethane scaffold replacing Tyr2. Bioorg Med Chem. 16: 6924-6935.

Nyberg F, Hallberg M. (2013) Growth hormone and cognitive function. Nature Rev Endocrinology. 9: 357-365.

Hallberg M. (2015) Neuropeptides; metabolism to bioactive fragments and the pharmacology of their receptors. Med Res Rev. 35: 464-519.

Diwakarla S, Nylander E, Grönbladh A, Vanga SR, Khan YS, Gutiérrez-de-Terán H, Ng L, Sävmarker J, Lundbäck T, Jenmalm-Jensen A, Andersson H, Engen K, Rosenström U, Larhed M, Åqvist J, Chai SY, Hallberg M. (2016) Binding to and inhibition of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) by macrocyclic disulfides enhance spine density. Molecular Pharmacol. 89: 413-424.

Diwakarla S, Nylander E, Grönbladh A, Vanga S, Khan Y, Gutiérrez-de-Terán H, Savmarker J, Ng L, Pham V, Lundbäck T, Jenmalm-Jensen A, Svensson R, Artursson P, Zelleroth S, Engen K, Rosenström U, Larhed M, Aqvist J, Chai S Y, Hallberg M. (2016) Aryl sulfonamide inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase enhance spine density in primary hippocampal neuron cultures. ACS Chem Neurosci. 7: 1383-1392.

Grönbladh A, Nylander E, Hallberg M. (2016) The neurobiology and addiction potential of anabolic androgenic steroids and effects of growth hormone. Brain Res Bull. 126:127-137.

Nylander E, Grönbladh A, Zelleroth S, Diwakarla S, Nyberg F, Hallberg M. (2016) Growth hormone is protective against acute methadone-induced toxicity by modulating the NMDA receptor complex.

Neuroscience. 339: 538-547.

Hallberg M, Sumners C, Steckelings UM, Hallberg A. (2018) Small-molecule AT2 receptor agonists. Med Res Rev. 38:602-624.

Hallberg M, Sandström A. (2018) From the anti-nociceptive substance P metabolite substance P (1-7) to small peptidemimetics. Curr Protein Pept Sci, doi: 10.2174/1389203719666180508122019.

Senast uppdaterad:

FÖLJ UPPSALA UNIVERSITET PÅ

facebook
instagram
twitter
youtube
linkedin