Brandis labb

Populärvetenskaplig presentation

Att förstå hur mikrober anpassar sig, överlever och formar vår värld

Mikroorganismer är osynliga för blotta ögat, men de formar vår planet på djupgående sätt. De driver globala näringskretslopp, reagerar snabbt på miljöförändringar och har stor betydelse för människors hälsa. Vår forskargrupp drivs av nyfikenhet kring hur dessa organismer fungerar och evolverar, och av vad deras framgångar och misslyckanden kan lära oss om liv under press. Vår forskning spänner över molekylärbiologi, genetik och evolutionär biologi hos bakterier och jästsvampar. Vi studerar hur mikrober anpassar sig till krävande miljöer, hur de utvecklar resistens mot antibiotika och hur grundläggande cellulära processer, såsom proteinsyntes, är uppbyggda för att vara både effektiva och robusta. Genom att kombinera evolutionära och mekanistiska perspektiv vill vi förstå inte bara vad som förändras under anpassning, utan varför vissa lösningar uppstår.

Klimatförändringarna är ett tydligt exempel på evolution i realtid. När globala temperaturer stiger måste miljölevande mikroorganismer snabbt anpassa sig eller försvinna. Vi återskapar denna utmaning i laboratoriet genom att evolvera hundratals naturligt förekommande bakterie- och jäststammar under gradvis ökande värmestress. Genom att kombinera experimentell evolution med genomsekvensering kan vi följa anpassningen medan den sker och identifiera både gemensamma strategier mellan arter och unika lösningar formade av varje organisms evolutionära historia.

Ett annat viktigt fokus i vår forskning är den pågående kapplöpningen mellan antibiotika och bakterier. Antibiotikaresistens är ett växande globalt hot, drivet av mikrobers anmärkningsvärda evolutionära förmåga. Vi studerar hur bakterier rör sig genom landskapet av resistensmutationer och om noggrant utformade antibiotikakombinationer kan styra evolutionen i mer gynnsamma riktningar. Genom att kartlägga resistensutveckling i kliniskt relevanta stammar vill vi bidra med kunskap som stödjer mer hållbara behandlingsstrategier.

På en mer mekanistisk nivå undersöker vi ribosomen - den molekylära maskin som syntetiserar proteiner - och de processer som bygger upp och reglerar den. Ribosombiogenesen är förvånansvärt flexibel: många av de proteiner som är involverade är starkt bevarade hos bakterier, men att ta bort dem en och en har ofta liten effekt. Vi testar hypotesen att ribosomer kan byggas via flera alternativa vägar, med dolda redundanser som bidrar till cellens robusthet. Detta arbete ger grundläggande insikter i hur essentiella biologiska system kan tolerera störningar.

Slutligen utvidgar vi detta mikrobiella perspektiv till humanbiologi. Mutationer i det mänskliga translationsmaskineriet är kopplade till genetiska sjukdomar, men är svåra att studera direkt i stor skala. För att övervinna denna begränsning utvecklar vi mikrobiella modellsystem där komponenter av mänskliga ribosomer introduceras i encelliga organismer med hjälp av moderna genredigeringsverktyg. Detta tillvägagångssätt kombinerar den experimentella styrkan hos mikrobiell genetik med den biomedicinska relevansen av human proteinsyntes.

Genom alla våra projekt integrerar vi höggenomströmningsbaserad genetisk ingenjörskonst, experimentell evolution, genomik, bioinformatik och molekylärbiologi. Genom att studera naturliga isolat sida vid sida med laboratoriestammar strävar vi efter att fånga livets verkliga mångfald och identifiera de grundläggande principer som styr anpassning, robusthet och evolution i en föränderlig värld.

Forskning

Våra forskningsprojekt vilar på gedigen expertis inom mikrobiell genetik, avancerad stamkonstruktion och experimentell evolution. Genom att kombinera dessa angreppssätt adresserar vi både grundläggande och tillämpade frågeställningar i gränslandet mellan evolution, translation och human hälsa. Nedan följer fyra exempel på våra centrala forskningsinriktningar.

Anpassning till stigande temperaturer

De globala temperaturerna ökar, vilket tvingar miljölevande mikroorganismer att antingen anpassa sig till högre värmestress eller gå under. Hur sker denna anpassning? Finns det gemensamma adaptiva mekanismer över det mikrobiella livets träd, eller utvecklar varje art sina egna unika lösningar? För att besvara dessa frågor har vi isolerat hundratals naturliga bakterie- och jäststammar. Genom experimentell evolution under gradvis ökande temperaturstress i kombination med helgenomsekvensering kartlägger vi den genetiska grunden för termisk anpassning. Detta angreppssätt gör det möjligt att skilja stam- och artspecifika lösningar från gemensamma adaptiva strategier över olika taxonomiska grupper.

Evolutionära dynamiker bakom antibiotikaresistens

Antibiotikaresistenta infektioner utgör en av de största globala hälsoutmaningarna och understryker det akuta behovet av behandlingsstrategier som kan begränsa uppkomsten och spridningen av resistens. I nyligen publicerat arbete har vi undersökt potentialen hos kollateral känslighet, en evolutionär avvägning där resistens mot ett antibiotikum leder till ökad känslighet för ett annat, som ett verktyg för att bromsa resistensutveckling (Chauhan et al., 2024). Våra resultat visar att denna strategi kan vara effektiv, men att dess tillämpbarhet är begränsad till specifika arter och antibiotikakombinationer. Med utgångspunkt i detta arbete utvecklar vi nu en ny experimentell plattform för att systematiskt kartlägga resistensutvecklingsbanor i kliniska isolat, med särskilt fokus på kombinationsbehandlingar. Det långsiktiga målet är att generera data som kan ligga till grund för optimerade behandlingsriktlinjer och minska risken för resistensutveckling.

Robusthet och redundans i bakteriell ribosombiogenes

Bakteriell ribosombiogenes är en mycket komplex process som involverar ett stort antal proteiner som modifierar rRNA och ribosomala proteiner samt underlättar ribosomens sammansättning, trots att de inte ingår i den färdiga ribosomen. Även om dessa faktorer är starkt bevarade hos bakterier är många av dem individuellt dispensabla utan någon uppenbar fitnesskostnad. Vi utgår från hypotesen att ribosommontering kan ske via flera alternativa vägar, där borttagning av ett enskilt enzym eller en monteringsfaktor endast blockerar en av dessa vägar. För att avslöja den verkliga funktionella betydelsen hos dessa gener skapar vi stora kombinerade bibliotek av stammar med multipla gendeletioner. Genom att identifiera synergistiska genetiska interaktioner strävar vi efter att definiera de exakta rollerna och redundanserna hos faktorer involverade i ribosombiogenes.

Utveckling av mikrobiella modellsystem för studier av humana ribosomer

De humana cytoplasmatiska och mitokondriella ribosomerna utgör kärnan i proteinsyntesen i våra celler, och mutationer som påverkar translationen är kopplade till en rad genetiska sjukdomar, inklusive ökad cancerrisk. Samtidigt saknas i dag enkla in vivo-system som möjliggör höggenomströmningsbaserad modifiering och funktionell analys av humana ribosomer. För att möta denna utmaning utvecklar vi mikrobiella modellsystem där komponenter av det humana translationsmaskineriet introduceras i encelliga organismer med hjälp av CRISPR-baserade genutbytesstrategier. Dessa konstruerade system kombinerar den experimentella tillgängligheten hos mikrober med den biomedicinska relevansen hos human translation, och utgör därmed en kraftfull plattform för studier av sjukdomsassocierade mutationer.