Translationell Farmakokinetik och Farmakodynamik

Vår forskning
Inom området translationell PKPD behandlar vi omvandlingen av farmakokinetiska data från prekliniska till kliniska miljöer. Detta är starkt nödvändigt för att optimera läkemedelsupptäcktsprocesser och främja effektiv behandling av hjärn- och ryggmärgssjukdomar samt förhindra utvecklingen av olika biverkningar i centrala och perifera nervsystemen (CNS/PNS). I detta avseende är rollen av biologiska barriärer, inklusive blod-vävnadsbarriärer (t.ex. blod-hjärnbarriären, BBB) och parenkymala cellbarriärer, avgörande. Vår vision är att stödja utvecklingen av effektiva behandlingar för CNS-sjukdomar och säkrare terapeutiska medel genom att använda translationella metoder.
Huvudforskare: Irena Loryan
Pågående forskningsprojekt
Undersökning av läkemedelstransportmekanismer över CNS-barriärer för framgångsrik behandling av CNS-sjukdomar
Blod-hjärnbarriären (BBB) är en viktig funktionell och dynamisk gränsyta mellan blod och hjärna. BBB skyddar hjärnan men är också det största hindret för framgångsrik behandling av CNS-sjukdomar. Samlad evidens indikerar att BBB och hela neurovaskulära enheten spelar en viktig roll i sjukdomsetiologi och progression och kan därmed påverka läkemedelsleverans till hjärnan. Andra CNS-barriärer såsom blod-CSF och blod-ryggmärgsbarriärer delar vissa likheter med BBB, men har också unika egenskaper när det gäller läkemedelstransport. Vi är intresserade av läkemedelsleverans till hjärnan i relation till transportprocesser av både små och stora molekyler över BBB och andra CNS-barriärer. Genom att använda de koncept och metoder som utvecklats i gruppen, utforskar vi läkemedelsdistribution i hjärnans och ryggmärgens regioner, inklusive sjukdomars påverkan, med fokus på farmakologiskt relevanta obundna koncentrationer.

Undersökning av farmakokinetiska mekanismer i utveckling och förebyggande av kemoterapi-inducerad perifer neuropati (CIPN)
Det övergripande målet med projektet är att systematiskt undersöka läkemedelsspecifik farmakokinetik på CIPN-platser för flera mikrotubuli-bindande medel (MTAs) och antikropp-läkemedelskonjugat, för att fastställa förhållandet mellan plasma- och CIPN-plats-exponering med hjälp av data genererade i prekliniska studier genom en matematisk modelleringsmetod. Specifikt fokus kommer att ligga på undersökning av MTAs-specifika inneboende membrantransportprocesser för distribution till nyckel-CIPN-platser med målet att utforska nya farmakokinetiska mekanismer för utveckling och förebyggande av CIPN. Undersökning av blodbiomarkörer för diagnostik och övervakning av CIPN utforskas också.

Läkemedelsutveckling
Vårt arbete betonar också vikten av att bygga broar mellan expertis inom akademi och läkemedelsindustri för att söka excellens i metodutveckling för bättre terapier som behandlar CNS-sjukdomar.
- Vårt team har stött läkemedelsupptäcktsprogram för flera CNS- och icke-CNS-riktade läkemedelskandidater utvecklade av läkemedelsföretag och bioteknikföretag.
- Vårt team har unik kunskap inom området hjärnläkemedelsdisposition och har utvecklat metoder som stöder urval och validering av läkemedelskandidater.
- Vi strävar efter att via vår erfarenhet av läkemedelsutvecklingsprogram nå vår vision, att förbättra behandlingen av hjärnsjukdomar och förebygga utvecklingen av neurotoxicitet, till verklighet.

Tidigare forskningsprojekt
IMI2-projekt IM2PACT: Undersökning av mekanismer och modeller som
förutsäger tillgänglighet av terapier till hjärnan
Ett nytt konsortium av 27 internationella partners från akademi, industri och små och medelstora företag, avsåg att ta itu med utmaningen att upptäcka och karakterisera blod-hjärnbarriärens mål och transportmekanismer för hjärnleverans av terapier för att behandla neurodegenerativa och metabola sjukdomar. Blod-hjärnbarriären är ett skyddande lager mellan hjärnans blodkapillärer och de celler som utgör hjärnvävnaden. Denna barriär ger ett försvar mot patogener och toxiner som kan finnas i vårt blod, vilket tillåter mycket få molekyler att passera igenom. Den kan också förhindra att många läkemedel passerar in i hjärnan, och detta utgör ett stort problem vid behandling av neurologiska tillstånd och metabola sjukdomar, särskilt vid användning av antikroppsterapier. Å andra sidan kan flera neurologiska sjukdomar ha sitt ursprung i en dysfunktionell blod-hjärnbarriär. Finansiering från Innovative Medicines Initiative (IMI) till IM2PACT-konsortiet möjliggjorde detta offentlig-privata partnerskap, som inkluderade ledande internationella experter inom området, vilket underlättade utvecklingen av läkemedel för att behandla neurologiska störningar genom att:
- upptäcka och utveckla innovativa och effektiva hjärntransportmekanismer
- etablera och karakterisera blod-hjärnbarriärmodeller med god förutsägbarhet i hälsa och sjukdom
- identifiera translationella avläsningar närmare patogenesen av neurodegeneration och efterlikna förändrad blod-hjärnbarriär under sjukdomsförhållanden
- fördjupa förståelsen av blod-hjärnbarriärens biologi och karakterisera olika patofysiologiska mekanismer över blod-hjärnbarriären.
IM2PACT kommer att främja utvecklingen av sjukdomsmodifierande behandling i en miljö av personlig medicin.
För mer information besök webbplatsen: IM2PACT
IMI2-projektet NeuroDeRisk: Neurotoxicitet De-Risking i preklinisk
läkemedelsupptäckt
Neurotoxicitet, d.v.s. alla negativa effekter på centrala nervsystemet eller perifera nervsystemet, är ett stort problem som uppstår i kliniska faser av läkemedelsforskning och utveckling (R&D) och som i det nuvarande stadiet av vetenskap och teknik fortfarande är dåligt förutsagt i den prekliniska bedömningen av läkemedelskandidater.
Som en del av det EU-finansierade IMI2-RIA-konsortiet NeuroDeRisk (Neurotoxicitet De-Risking i preklinisk läkemedelsupptäckt) kommer det att tillhandahållas nya validerade och integrerade verktyg för att förbättra den prekliniska förutsägelsen av negativa läkemedelseffekter på nervsystemet, och därmed hjälpa till att minska risken för läkemedelskandidater tidigare i R&D-faserna.
Tillsammans med EFPIA-medlemmarna Sanofi, Novartis, MSD, Pfizer, UCB, Biopharma, AZ, Fujifilm Cellular Dynamics och en grupp ledande EU-akademiska institutioner arbetade PKPD med att utvärdera farmakokinetiska aspekter av utvecklingen av läkemedelsneurotoxicitet.
För mer information, besök webbplatsen: http://neuroderisk.eu/
Gruppmedlemmar
Publikationer
Active CNS delivery of oxycodone in healthy and endotoxemic pigs
Ingår i Fluids and Barriers of the CNS, 2024
- DOI för Active CNS delivery of oxycodone in healthy and endotoxemic pigs
- Ladda ner fulltext (pdf) av Active CNS delivery of oxycodone in healthy and endotoxemic pigs
Ingår i Pharmaceutical research, s. 2715-2730, 2023
- DOI för Active Uptake of Oxycodone at Both the Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier and The Blood-Brain Barrier without Sex Differences: A Rat Microdialysis Study
- Ladda ner fulltext (pdf) av Active Uptake of Oxycodone at Both the Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier and The Blood-Brain Barrier without Sex Differences: A Rat Microdialysis Study
Ingår i Fluids and Barriers of the CNS, 2024
- DOI för Analysis of the contributing role of drug transport across biological barriers in the development and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
- Ladda ner fulltext (pdf) av Analysis of the contributing role of drug transport across biological barriers in the development and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
Assessing central nervous system drug delivery
Ingår i Expert Opinion on Drug Delivery, s. 421-439, 2025
- DOI för Assessing central nervous system drug delivery
- Ladda ner fulltext (pdf) av Assessing central nervous system drug delivery
Brain barriers virtual: an interim solution or future opportunity?
Ingår i Fluids and Barriers of the CNS, 2022
- DOI för Brain barriers virtual: an interim solution or future opportunity?
- Ladda ner fulltext (pdf) av Brain barriers virtual: an interim solution or future opportunity?
Ingår i International Journal of Antimicrobial Agents, 2025
- DOI för Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) pharmacokinetics in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF)
- Ladda ner fulltext (pdf) av Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) pharmacokinetics in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF)
Differential Blood-Brain Barrier Transport and Cell Uptake of Cyclic Peptides In Vivo and In Vitro
Ingår i Pharmaceutics, 2023
- DOI för Differential Blood-Brain Barrier Transport and Cell Uptake of Cyclic Peptides In Vivo and In Vitro
- Ladda ner fulltext (pdf) av Differential Blood-Brain Barrier Transport and Cell Uptake of Cyclic Peptides In Vivo and In Vitro
Ingår i Frontiers in Pharmacology, 2024
- DOI för Formulation-dependent differences in paclitaxel distribution to anatomical sites relevant to chemotherapy-induced peripheral neuropathy
- Ladda ner fulltext (pdf) av Formulation-dependent differences in paclitaxel distribution to anatomical sites relevant to chemotherapy-induced peripheral neuropathy
Lung pharmacokinetics of inhaled and systemic drugs: A clinical evaluation
Ingår i British Journal of Pharmacology, s. 4440-4451, 2021
Ingår i Biomedicine and Pharmacotherapy, 2023
- DOI för Neurofilament light chain in plasma as a sensitive diagnostic biomarker of peripheral neurotoxicity: In Vivo mouse studies with oxaliplatin and paclitaxel - NeuroDeRisk project
- Ladda ner fulltext (pdf) av Neurofilament light chain in plasma as a sensitive diagnostic biomarker of peripheral neurotoxicity: In Vivo mouse studies with oxaliplatin and paclitaxel - NeuroDeRisk project
Ingår i Molecular Psychiatry, s. 7732-7745, 2021
- DOI för Neuropharmacokinetic visualization of regional and subregional unbound antipsychotic drug transport across the blood-brain barrier.
- Ladda ner fulltext (pdf) av Neuropharmacokinetic visualization of regional and subregional unbound antipsychotic drug transport across the blood-brain barrier.
Ingår i International Journal of Molecular Sciences, 2023
- DOI för Pharmacokinetics of Novel Dopamine Transporter Inhibitor CE-123 and Modafinil with a Focus on Central Nervous System Distribution
- Ladda ner fulltext (pdf) av Pharmacokinetics of Novel Dopamine Transporter Inhibitor CE-123 and Modafinil with a Focus on Central Nervous System Distribution
Ingår i Journal of Pharmaceutical Sciences, s. 852-858, 2022
Ingår i Fluids and Barriers of the CNS, 2024
- DOI för Reduced oxycodone brain delivery in rats due to lipopolysaccharide-induced inflammation: microdialysis insights into brain disposition and sex-specific pharmacokinetics
- Ladda ner fulltext (pdf) av Reduced oxycodone brain delivery in rats due to lipopolysaccharide-induced inflammation: microdialysis insights into brain disposition and sex-specific pharmacokinetics
Ingår i Journal of Headache and Pain, 2024
- DOI för Regional distribution of unbound eletriptan and sumatriptan in the CNS and PNS in rats: implications for a potential central action
- Ladda ner fulltext (pdf) av Regional distribution of unbound eletriptan and sumatriptan in the CNS and PNS in rats: implications for a potential central action
Region-independent active CNS net uptake of marketed H+/ OC antiporter system substrates
Ingår i Frontiers in Cellular Neuroscience, 2024
- DOI för Region-independent active CNS net uptake of marketed H+/ OC antiporter system substrates
- Ladda ner fulltext (pdf) av Region-independent active CNS net uptake of marketed H+/ OC antiporter system substrates
Ingår i Toxicology, 2025
- DOI för The challenge to identify sensitive safety biomarkers of peripheral neurotoxicity in the rat: A collaborative effort across industry and academia (IMI NeuroDeRisk project)
- Ladda ner fulltext (pdf) av The challenge to identify sensitive safety biomarkers of peripheral neurotoxicity in the rat: A collaborative effort across industry and academia (IMI NeuroDeRisk project)
The solute carrier SLC7A1 may act as a protein transporter at the blood-brain barrier
Ingår i European Journal of Cell Biology, 2024
- DOI för The solute carrier SLC7A1 may act as a protein transporter at the blood-brain barrier
- Ladda ner fulltext (pdf) av The solute carrier SLC7A1 may act as a protein transporter at the blood-brain barrier
Ingår i Pharmaceutical research, s. 1321-1341, 2022
- DOI för Unbound Brain-to-Plasma Partition Coefficient, K-p,K-uu,K-brain-a Game Changing Parameter for CNS Drug Discovery and Development
- Ladda ner fulltext (pdf) av Unbound Brain-to-Plasma Partition Coefficient, K-p,K-uu,K-brain-a Game Changing Parameter for CNS Drug Discovery and Development
Ingår i Clinical Pharmacology and Therapeutics, s. 758-773, 2022
- DOI för Understanding the Blood-Brain Barrier and Beyond: Challenges and Opportunities for Novel CNS Therapeutics
- Ladda ner fulltext (pdf) av Understanding the Blood-Brain Barrier and Beyond: Challenges and Opportunities for Novel CNS Therapeutics
Forskningsgruppledare
Irena Loryan
Docent i Translationell PKPD
Institutionen för farmaci
Uppsala universitet
irena.loryan@uu.se
018-471 49 95
Mer information
Kontakt
- Besöksadress: BMC, Husargatan 3, A1:2, A2:2, A3:3, B3:3, B3:4, C2:2
- Brev- och paketadress: Box 580, 751 23 Uppsala