Hjärnforskare bygger ny experimentplattform

Sedan 20 år tillbaka forskar Sven Nelander om hjärnans sjukdomar. I sitt senaste projekt, finansierat av Stiftelsen för strategisk forskning med 60 miljoner kronor, ska han tillsammans med flera partners bygga upp en experimentplattform med små, avancerade modeller av hjärnan. Syftet är att utveckla skräddarsydda behandlingsmetoder – exempelvis mot cancertumörer och blodkärlsmissbildningar.

– Traditionellt använder forskare ofta djurmodeller, som visserligen liknar människan men samtidigt är dyra, tidskrävande och ibland etiskt problematiska, förklarar Sven Nelander.

– Enklare modellsystem, såsom cellodlingar, erbjuder snabbhet och flexibilitet men saknar relevans för den verkliga sjukdomen.
Nelander och hans forskarteam satsar därför på ett mellansteg: avancerade organoider, små tredimensionella modeller som bättre efterliknar den mänskliga hjärnan och dess sjukdomar.

Bygga upp ett mer komplext system

Målet för honom är att bygga upp ett mer komplext modellsystem, där skillnader mellan prover från olika patienter kan bevaras i experimenten.

– Vi vill utveckla en flexibel plattform som både speglar sjukdomens biologi och gör det möjligt att arbeta i stor skala. Därför ska vi sätta upp en plattform för att studera sjukdomar i det centrala nervsystemet med hjälp av så kallade organoider.

En organoid är stamceller som har programmerats till att vara ”hjärnor under utveckling”. Det här är en etablerad teknik, men Sven Nelanders forskargrupp vill ta det ett steg längre genom att också föra in blodkärl i organoiderna.

– Det är viktigt, för det är svårt att få in läkemedel i hjärnan genom den så kallade blod-hjärn-barriären.

De vaskulariserade organoiderna placeras i mikrofluidiska chip – små system av kanaler där näringslösning cirkulerar och imiterar blodflöde. Tekniken utvecklas i samarbete med forskare på Ångströmlaboratoriet.

Använda cellprover från patienter

Projektet bygger också på nya biobanker i Uppsala – en ovärderlig resurs för att koppla modellerna till verkliga patientfall, berättar Sven Nelander.

– Vi kommer inledningsvis att fokusera på cancer i hjärnan både hos barn och vuxna. Vi har också en provsamling från patienter med medfödda kärlmissbildningar i hjärnan.

Både hjärntumörer och kärlmissbildningar har något gemensamt – cellernas beteende varierar över tid. Forskarna ska därför använda den nya plattformen för att försöka programmera om cellerna, bland annat genom att filma cellerna och använda CRISPR-teknik för att få in självlysande markörer i cellerna.

Den sista delen av projektet är att använda beräkningsmetodik och AI för att guida sökandet efter behandlingar.

Bygger på tvärvetenskap

Hela projektet bygger på tvärvetenskapligt samarbete. Åtta forskargrupper vid Uppsala universitet och Chalmers har gått samman och sökt anslaget från SSF. Dessutom är två företag involverade, som specialiserat sig på analyser av vävnader och att föra biologiska läkemedel över blod-hjärnbarriären.

Sven Nelander har själv prövat på olika spår under sin utbildning.

– Jag läste först matte men insåg att jag inte var matematiker. Sedan började jag plugga medicin och insåg jag att jag inte var läkare heller, så då fick jag bli forskare istället.

Han började med sin avhandling under en tid när ämnet genomik växte fort. Någonstans under avhandlingsarbetet fastnade han för kombinationen av beräkning och försöksverksamhet. Efter doktorsavhandlingen gjorde han ett postdoktorat vid ett cancerinstitut i USA.

Fantastiska provsamlingar

Åter i Sverige flyttade han och familjen till Uppsala.

– När jag fick möjlighet att starta forskargrupp här i Uppsala upptäckte jag de fantastiska provsamlingarna, som har byggts upp från sent 1960-tal ungefär. Vi har byggt upp en verksamhet där vi kombinerar gamla biobanker, moderna laboratoriemetoder och helt ny beräkningsmetodik.

Plattformen för att studera hjärnans sjukdomar är en del av det arbetet. På sikt kan det bli en resurs för forskare i hela Sverige.

– Ett långsiktigt mål är att kunna använda plattformen för att testa celler hos nya patienter och försöka komma fram till åtminstone rekommendationer för behandling. Att faktiskt länka samman sådana här funktionella tester med sjukvården. Vi hoppas kunna driva teknisk innovation, precisionsbehandling och även basal forskning inom de här sjukdomarna som man fortfarande inte riktigt förstår.

Stort behov av forskning

Just inom området hjärnans sjukdomar finns ett stort behov av forskning, samtidigt som det innebär en hög risk att utveckla läkemedel. Studier misslyckas ofta, dels för att hjärnan är så komplex och dels för att det är svårt för läkemedlet att nå igenom blod-hjärnbarriären.

– Det är väldigt många celltyper som interagerar på komplexa sätt i en miljö som gör allting för att få ut främmande kemikalier tillbaka i blodströmmen, konstaterar Sven Nelander.

– Nu kan vi sänka risken genom att först få mer detaljerad information om behandlingskandidater, innan vi går vidare med svindyra djurförsök som riskerar att misslyckas.

Bygger upp samarbeten

Sven Nelander kom till Uppsala universitet 2012. Ungefär samtidigt startades SciLifeLab, en nationell forskningsmiljö inom livsvetenskaper.

– Det finns väldigt bra förutsättningar för tvärvetenskap i Uppsala. Vi har stora möjligheter att göra enad front mot hjärnans sjukdomar.

Han vill gärna lyfta fram de unika resurser och kompetenser som samlas i hans senaste projekt – inom matematik på Chalmers, teknikutveckling på Ångströmlaboratoriet och medicinsk forskning vid Rudbecklaboratoriet.

– För mig handlar tvärvetenskap om mer än teknik – det handlar om att skapa ett arbetsklimat där idéer får utrymme och människor vågar samarbeta. Det har blivit litet av min drivkraft.

Annica Hulth