Olov Andersson
Genom att kombinera studier av utvecklingsbiologi, genetik och sökande efter läkemedel i zebrafisk så belyser vi organogenes och sjukdomsmekanismer relaterade till denna process. Vårt nuvarande fokus ligger på små molekyler och proteiner som kan stimulera cellulära processer för att vända utvecklingen av diabetes och diabetesrelaterade sjukdomar, inklusive cancer och Alzheimers sjukdom.

Framför allt så kan återskapandet av funktionella insulinproducerande beta-celler visa sig vara en bättre behandling för diabetes, som för närvarande enbart kan kontrolleras men inte botas av insulininjektioner. Diabetes kännetecknas av förhöjda blodsockernivåer som en följd av otillräcklig insulintillförsel och/eller insulinresistens. Trots mekanistiska skillnader har både typ 1-diabetes och typ 2-diabetes en minskning av antalet funktionella beta-celler. Experimentellt avlägsnande av beta-celler i en diabetesmodell eller partiell pankreatektomi hos zebrafiskar och gnagare åtföljs av en betydande återhämtning av beta-celler, vilket indikerar att bukspottkörteln har en inbyggd kapacitet att regenerera. Denna regenerativa kapacitet skulle potentiellt kunna utnyttjas terapeutiskt - om de underliggande mekanismerna var bättre förstådda.
Vi utför blind screening av tusentals kemiska substanser och gener i zebrafisk för att identifiera läkemedelskandidater, gener, utsöndrade proteiner och specifika cellulära mekanismer som främjar regenerering av beta-celler eller nybildning av enteroendokrina celler, och lindrar diabetesrelaterade sjukdomar som cancer och Alzheimers sjukdom.

Till vänster: Tre dagar efter befruktningen har zebrafisken redan utvecklat en bukspottkörtel (exokrina bukspottkörteln visas i grönt; endokrina bukspottkörteln visas i rött), lever och tarm (båda visas i vitt). Höger: Med hjälp av zebrafisk kan screening av små molekyler utföras för att upptäcka läkemedel in vivo i 96-brunnars format (en brunn rymmer 3 zebrafiskyngel).
Zebrafiskmodellen är särskilt fördelaktig för att studera organogenes på grund av enkelheten i dess organstrukturer, vilket möjliggör snabba analyser av cellförändringar. Att utröna de grundläggande mekanismerna för organogenes kan ge viktiga insikter om cellregenerering, t.ex. via morfologiska observationer med hjälp av konfokalmikroskopi, ”lineage-tracing” och mekanistisk karakterisering genom analys av genuttryck i enskilda celler (scRNA-seq). Dessutom är zebrafiskembryon mottagliga för effektiv transgenes, mutagenes och läkemedelsadministrering.
Genom att använda ett brett utbud av tekniker undersöker vi flera olika cellulära mekanismer och screenar för sjukdomsmodifierande läkemedel inom följande områden.
1. Regeneration av beta-celler i diabetesmodeller:
- Inducera neogenes av beta-celler
- Främja proliferation av beta-celler
- Stimulera beta-celler att återfå differentiering eller mognad
- Generera ektopiska insulinproducerande celler
2. Bildning av enteroendokrina celler för förbättrad glukoskontroll:
- Stimulera differentiering av celler som producerar inkretiner (GLP-1 & GIP)
- Avkoda differentiering till olika utsöndrande celler i tarmen
3. Diabetesrelaterade sjukdomar:
- Utröna metabol inverkan och dess möjliga behandlingsstrategier på cancer
- Identifiera nya möjligheter att behandla neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom

Mekanistiska insikter om läkemedelsverkan kan härledas från scRNA-seq-analyser. Här exemplifierad av UMAP (vänster), pseudotid (mitten) och PAGA (höger) efter behandling av beta-celler med Harmine (Harm), HG-9-91-01 (HG) eller samtidig behandling med HG + Harm, vilket visar att HG driver beta-celler genom ett övergående tillstånd av ”unfolded protein response” (lila, nod 4) innan ingång i cellcykeln (röd, nod 3), längs den röda pilen.
Sammanfattningsvis strävar vi efter att identifiera och karakterisera kemikalier, läkemedelskandidater, signalvägar och cellulära mekanismer som kan inducera regenerering av beta-celler eller bildandet av enteroendokrina celler, med det övergripande målet att utveckla nya terapier för diabetes och diabetesrelaterade sjukdomar.
Exempel på publicerade artiklar:
Inducera neogenes av beta-celler:
- Decoding pancreatic endocrine cell differentiation and beta-cell regeneration in zebrafish. Mi J, Liu KC, Andersson O. Science Advances. 2023 Aug 18;9(33):eadf5142.
- MNK2 deficiency potentiates β-cell regeneration via translational regulation. Karampelias C, Watt K, Mattsson CL, Ruiz ÁF, Rezanejad H, Mi J, Liu X, Chu L, Locasale JW, Korbutt GS, Rovira M, Larsson O, Andersson O. Nature Chemical Biology. 2022 Sep;18(9):942-953.
Främja proliferation av beta-celler:
- in vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β-cell proliferation through a transient UPR. Charbord J, Ren L, Sharma RB, Johansson A, Ågren R, Lianhe Chu L, Tworus D, Schulz N, Charbord P, Stewart AF, Wang P, Alonso LC, Andersson O. Nature Metabolism. 2021 May;3(5):682-700.
Stimulera beta-celler att återfå differentiering eller mognad:
- Adjudin improves beta-cell maturation, hepatic glucose uptake and glucose homeostasis. Ren L, Charbord J, Chu L, Kemas AM, Bertuzzi M, Mi J, Xing C, Lauschke VM, Andersson O. Diabetologia. 2024 Jan; 67(1), 137-155.
Generera ektopiska insulinproducerande celler:
- Insulin-producing β-cells regenerate ectopically from a mesodermal origin under the perturbation of hemato-endothelial specification. Liu KC, Villasenor A, Bertuzzi M, Schmitner N, Radros N, Rautio L, Mattonet K, Matsuoka RL, Reischauer S, Stainier DY, Andersson O. Elife. 2021 Aug 17;10:e65758.
Stimulera differentiering av celler som producerar inkretiner:
- In vivo drug discovery for increasing incretin-expressing cells identifies DYRK inhibitors that reinforce the enteroendocrine system. Chu L, Terasaki M, Mattsson C, Teinturier R, Charbord J, Dirice E, Liu KC, Miskelly MG, Zhou Q, Wierup N, Kulkarni RN, Andersson O. Cell Chemical Biology. 2022 Sep 15;29(9):1368-1380.e5.
Gruppmedlemmar
Publikationer
Ingår i Developmental Cell, s. 450-460, 2023
- DOI för A small noncoding RNA links ribosome recovery and translation control to dedifferentiation during salamander limb regeneration
- Ladda ner fulltext (pdf) av A small noncoding RNA links ribosome recovery and translation control to dedifferentiation during salamander limb regeneration
Ingår i Lung cancer international, 2015
Cloche is a bHLH-PAS transcription factor that drives haemato-vascular specification
Ingår i Nature, s. 294-+, 2016
Critical role for adenosine receptor A2a in β-cell proliferation
Ingår i Molecular Metabolism, s. 1138-1146, 2016
Decoding pancreatic endocrine cell differentiation and β cell regeneration in zebrafish
Ingår i Science Advances, 2023
Ingår i Life Science Alliance, 2024
- DOI för Examining the liver-pancreas crosstalk reveals a role for the molybdenum cofactor in β-cell regeneration
- Ladda ner fulltext (pdf) av Examining the liver-pancreas crosstalk reveals a role for the molybdenum cofactor in β-cell regeneration
Ingår i Cell Metabolism, s. 1242-1260000000000, 2023
IGFBP1 increases β‐cell regeneration by promoting α‐ to β‐cell transdifferentiation
Ingår i EMBO Journal, s. 2026-2044, 2016
Ingår i Nature Metabolism, s. 682-+, 2021
Inhibition of Cdk5 Promotes β-Cell Differentiation From Ductal Progenitors
Ingår i Diabetes, s. 58-70, 2017
Ingår i eLIFE, 2021
Ingår i Cell Chemical Biology, s. 1368-138000000, 2022
Leveraging zebrafish to investigate pancreatic development, regeneration, and diabetes
Ingår i Trends in Molecular Medicine, s. 932-949, 2024
- DOI för Leveraging zebrafish to investigate pancreatic development, regeneration, and diabetes
- Ladda ner fulltext (pdf) av Leveraging zebrafish to investigate pancreatic development, regeneration, and diabetes
Lung cancer among native and foreign-born Swedes: histopathology, treatment, and survival
Ingår i Acta Oncologica, s. 1344-1348, 2016
Lung Cancer Among Swedish and Imigrants. Incidens, Histopathology, Treatment and Survival
Ingår i Journal of Thoracic Oncology, 2013
Mechanistic insights and approaches for beta cell regeneration
Ingår i Nature Chemical Biology, 2025
Ingår i Journal of Thoracic Oncology, 2015
Ingår i Journal of Thoracic Oncology, 2015