Nils Welsh

Signalhändelser som deltar i β-cellsdöd, funktion och regenerering.

Både vid typ 1- och typ 2-diabetes finns det en minskning av antalet och funktionen hos β-celler. Orsakerna till ökad död och minskad regenerering och funktion av β-celler är fortfarande okända. Därför är vårt övergripande mål att studera signalhändelser som deltar i β-cellsdöd, funktion och regenerering. Vi fokuserar för närvarande på signalering via tyrosinkinashämmare, ROS-produktion som sker via de NADPH-beroende oxidaserna (NOX) samt adenosin, som allaverkar kontrollera β-cellsdöd och funktion. För dessa ändamål studerar vi mänskliga β-celler (EndoC-betaH1-celler och mänskliga öar) och vi använder tekniker som RNA-seq, CHiP-seq, qPCR, immunoblotanalys, flödescytometri, viral vektormedierad transduktion, siRNA och in vivo modeller.

Betydelsen av tyrosinkinashämmare i ß-cellsapoptos och diabetes

Det har nyligen observerats att patienter som lider av både leukemi och diabetes botades från inte bara leukemi, utan även diabetes, när de behandlades med tyrosinkinashämmaren Imatinib. (Veneri et al., N Engl J Med. 2005 352(10):1049-50). En antidiabetisk verkan av Imatinib vid typ 2-diabetes stöds också av vår observation att Imatinib motverkar insulinresistens inducerad av en diet med hög fetthalt och hyperglykemi hos råttor (Hägerkvist et al., Clinical Science, (Lond). 2008 114(1) :65-71). I en studie från 2009 observerades dessutom att Imatinib inducerade diabetesremission hos db/db-möss, möjligen genom att minska insulinresistens och öka ß-cellmassan (Han et al., Diabetes. 2009 58(2):329 -3). I både djurmodeller och patienter med typ 2-diabetes verkar Imatinib således förbättra den glykemiska kontrollen, möjligen via en insulinsensibiliserande effekt.

Imatinib verkar förebygga och vända inte bara typ 2-diabetes utan även diabetes från djurmodeller med en typ 1-diabetes som liknar en sjukdom. Vi har visat att Imatinib skyddar mot ß-cellsdöd in vitro och förhindrar diabetes hos NOD-möss och streptozotocin-diabetiska möss, båda modellerna för mänsklig ß-cellsdestruktion och typ 1-diabetes (Hagerkvist et al., FASEB J. 2007 feb; 21(2):618-28, Hagerkvist et al., Cell Biol Int. 2006 30(12):1013-7). På senare tid har det observerats av andra att både Imatinib och Sunitinib inte bara förhindrade, utan också reverserade nyuppkomna diabetes hos NOD-möss (Louvet et al., Proc Natl Acad Sci US A. 2008 105(48):18895-900). Det finns alltså principbevis i djurmodeller för en antidiabetisk effekt av Imatinib och liknande tyrosinkinashämmare, och att en begränsad behandlingsperiod inte bara kommer att vända diabetes utan även förmedla långsiktigt skydd mot återutfällning av sjukdomen. Detta har fått oss (Mokhtari och Welsh, Clin Sci (Lond). 2009 118(4):241-7) och andra utredare att föreslå kliniska prövningar där Imatinib ges till patienter med typ 1-diabetes som nyligen debuterat.

Arbetet av andra och oss indikerar att Imatinib motverkar diabetes via olika molekylära mekanismer (Figur 1).

Modell som visar möjliga mekanismer för de antidiabetiska effekterna av imatinib

Figur 1. Möjliga mekanismer för de antidiabetiska effekterna av imatinib. Imatinib är känt för att hämma tyrosinkinaserna c-Abl, PDGFR, c-Kit och DDR1/2. Troligtvis förmedlas imatinib-inducerat skydd mot diabetes inte av en enda väg, utan via olika molekylära mekanismer. ß-cellsöverlevnad främjas av hämning av c-Abl, vilket leder till minskad aktivering av det pro-apoptotiska MAPK-kinaset JNK och ökad aktivering av den anti-apoptotiska transkriptionsfaktorn NF-KB. c-Abl-hämning kan också leda till en dämpad ER-stressrespons, via JNK eller andra vägar. Hämning av PDGFR kan bidra till att minska perifer insulinresistens och inflammatoriska processer, och därigenom främja ß-cellöverlevnad. Dessutom kan hämning av c-Kit och DDR1/2 också bidra till de antidiabetiska effekterna av imatinib, möjligen genom att blockera inflammatoriska svar.

Betydelsen av ROS-producerande NADPH-beroende oxidaser (NOX) i β-celldysfunktion

Förlust av pankreas ö-funktion är ett centralt kännetecken i patogenesen av T2DM. Dessutom kan det vara så att även β-cellsförlust inträffar vid T2DM, och att detta börjar, efter en initial fas av hyperinsulinemi, relativt sent i sjukdomsförloppet. Mekanismerna som resulterar i betacellsvikt i T2DM är inte klara, men ackumulerande bevis pekar på en central roll för oxidativ stress som ett resultat av överproduktion av reaktiva syrearter (ROS) (Figur 1).

Modell över kopplingen mellan beta-cellers misslyckande och diabetes

Den överdrivna produktionen och ackumuleringen av ROS beror, åtminstone delvis, på hyperaktivitet av NADPH-oxidaserna (NOX). NOX-familjen består av sju isoformer (NOX1-5 och DUOX1-2), som utför normala cellulära funktioner vid basala förhållanden, men när de ihållande aktiveras producerar skadliga nivåer av ROS. Hyperaktivitet hos några av isoformerna har visat sig vara en viktig drivkraft vid ett antal sjukdomar inklusive diabetes och diabeteskomplikationer [11]. Det aktuella projektet kommer att utforska sätt att skydda mot oxidativ stress och försämring av β-celler genom att hämma NOX, och att definiera T2DM-patientgrupper som särskilt skulle dra nytta av behandling med sådana hämmare. Nya NOX-hämmare är tillgängliga för oss via Glucox Biotech, ett företag som har grundläggande patent, beviljade i USA och i Europa och under behandling i Japan, vilka täcker rätten att utveckla läkemedel mot diabetes som syftar till att hämma NOX. Glucox Biotech äger också internationella (PCT) substanspatentansökningar på sin första och andra generation av substanser.

Senast uppdaterad:

FÖLJ UPPSALA UNIVERSITET PÅ

facebook
instagram
twitter
youtube
linkedin