1. Hur organiseras mitokondriella membranomformningshubbar för att kontrollera beslutet mellan mitofagi och apoptos?

Kardiolipin (CL), en mitokondriespecifik fosfolipid, omfördelas till det yttre mitokondriemembranet under cellulär stress och främjar membrankurvatur samt packningsdefekter i membranet. Vi undersöker hur det mitokondriella BAR-domänproteinet endophilin B1 (EnB1) känner igen och omformar CL-innehållande membran. Våra resultat tyder på att EnB1 kan bilda distinkta högre ordningens strukturer på mitokondriella membran och även bilda biomolekylära kondensat som organiserar lipid–protein-baserade omformningshubbar. Dessa strukturer verkar generera olika membranutfall: scaffold-liknande assembléer främjar membrantubulering kopplad till mitokondriella kvalitetskontrollprocesser, medan alternativa assembléer destabiliserar membranet och underlättar apoptotisk membranomformning. Att förstå hur dessa assembléer bildas och regleras är centralt för att förklara hur mitokondriell membranomformning styr cellens öde.

2. Hur samarbetar mitokondriella membranomformningsproteiner med apoptotisk maskineri för att reglera mitokondriell permeabilisering?

Aktivering av Bcl-2-familjeproteinet Bax är ett centralt steg i mitokondriell apoptos. Våra studier indikerar att EnB1 direkt interagerar med Bax och främjar dess rekrytering och assembliering på kardiolipin-innehållande membran. Vi undersöker hur denna interaktion påverkar Bax-oligomerisering och porbildning i det yttre mitokondriemembranet, samt hur lipidsammansättning och membrankurvatur modulerar denna process. Dessa studier syftar till att klargöra hur mitokondriella membranomformningsproteiner fungerar uppströms apoptotisk porbildning och hur dysreglering av dessa mekanismer bidrar till sjukdomar såsom aggressiva cancerformer.

3. Hur påverkar amyloidrelaterad png, 146 kB. proteinfelveckning mitokondriell membranomformning och celldödsvägar vid neurodegeneration?

Mutant Huntingtin (mtHtt), det sjukdomsorsakande proteinet vid Huntingtons sjukdom, är känt för att interagera med membranomformande proteiner såsom dynamin och endofiliner. Htt uppvisar också anti-apoptotiska egenskaper och har kopplats till mitokondriell dysfunktion som observeras vid Huntingtons sjukdom. Vi undersöker om felveckat eller aggregerat Htt stör de mitokondriella omformningsmekanismer som beskrivs i frågor 1 och 2. Specifikt testar vi om Htt förändrar assembliering eller aktivitet hos EnB1 vid mitokondriella membran, påverkar kardiolipinorganisation eller modulerar Bax-rekrytering och aktivering. Genom att koppla amyloidrelaterad proteinfelveckning till mitokondriell membranomformning syftar dessa studier till att förklara hur proteinaggregation kan störa mitokondriell kvalitetskontroll och utlösa neuronal celldöd.

För att besvara dessa frågor kombinerar vi biokemisk rekonstitution, analyser av protein–lipidinteraktioner, cellbiologi samt avancerade strukturella metoder inklusive kryo-elektronmikroskopi och kryo-elektrontomografi. Vårt mål är att identifiera de molekylära principer genom vilka proteinassembléer och lipidorganisation samordnar mitokondriell membranomformning och därigenom reglerar grundläggande beslut mellan cellöverlevnad och celldöd. På längre sikt syftar arbetet till att identifiera mekanistiska mål för terapeutiska strategier som kan återställa mitokondriell homeostas vid sjukdomar såsom cancer och neurodegeneration.

Utvalda publikationer

Peripheral membrane protein endophilin B1 probes, perturbs and permeabilizes lipid bilayers, Thorlacius et al., 2025, Communications Biology

Amphipathic Motifs Regulate N-BAR Protein Endophilin B1 Auto-inhibition and Drive Membrane Remodeling, Bhatt et al., 2021, Structure

Finansiering