Parenteral läkemedelstillförsel
SweDeliver arbetspaket Parenteral läkemedelstillförsel fokuserar på utveckling av nya formuleringar och förbättrade system för tillförsel av läkemedel via injektion.
Parenteral läkemedelstillförsel är den viktigaste administreringsvägen, inte minst för att säkerställa att läkemedel kan tillföras medvetslösa patienter. Dessutom är det en nödvändig administreringsmetod i sökandet efter ökad kunskap om toxicitet och biotillgänglighet.
Ytterligare en relevant aspekt är att allt fler nya molekyler i läkemedelsforskningens pipeline utgörs av biologiska föreningar som proteiner, peptider och RNA, vilka främst administreras parenteralt och därmed bidrar till att denna metod vinner förnyat intresse från läkemedelsindustrin.
Forskningen vid Uppsala universitet har traditionellt utförts i separata forskningsprojekt utan gemensamma strategier och med begränsade synergieffekter. SweDelivers industriella partnergrupp identifierade behovet av en strategi för parenteral läkemedelstillförsel för att bättre svara mot branschbehov samt för att säkerställa fortsatt kompetenstillväxt i fältet på europeisk nivå.
Redan efter två år fastslog SweDelivers Vetenskapliga råd att centrets Arbetspaket Parenteral Läkemedelstillförsel – med mycket aktivt engagemang från fakultetens forskare, bland dem professorer Per Hansson och Sara Mangsbo samt docenter Magnus Bergström och Erik Sjögren (delad anställning mellan Uppsala universitet och Pharmetheus), och forskare vid industripartners Affibody AB, AstraZeneca, CTC AB, DelSiTech, Emplicure AB, Ferring, Orion Pharma, Ultimovacs AB och Janssen Pharmaceutia – utför "ett excellent arbete på näst intill världsledande nivå med potential att ta nästa steg".
I Arbetspaket Parenteral läkemedelstillförsel lägger vi stor vikt vid olika aspekter av subkutan administrering. Bland annat har vi undersökt förutsättningar för utveckling av metoder att förutsäga läkemedelsbeteende i subkutan vävnad. Vi har utvecklat en sofistikerad in vitro modell för studier av interaktion mellan läkemedel och hyaluronsyra baserad på mikrofluidik (Figur 1, nedan) med patentregistrering av Marcus Wanselius och ansvarig forskare Per Hansson (Microfluidics platform for studies of peptide – polyelectrolyte interaction, Wanselius et al., Int. J. Pharm, 2022).
För att bättre förstå IP-området och idéns potential deltog Wanselius i kurser, bland dem Uppsala universitet Innovations Mentor program och Uppsala Innovation Centers (UIC) affärsutvecklingsprogram för forskare. Metoden används idag av doktorand Anton Norberg i syfte att undersöka hur närvaron av albumin påverkar interaktion mellan läkemedelspeptider och polyelektrolytnätverk.
För att bättre förstå diffusiviteten av peptidläkemedel i den extracellulära matrisen har en in vitro modell baserad på den själv-gelande extracellulär matrismodellen ECMM, bestående av kollagen I, hyaluronsyra och kondroitinsulfat utvecklats av SweDeliver postdocs Agnes Rodler, Yassir Al -Tikriti och David Juriga. Rodler utvecklade vidare ett verktyg för analys av Fluorescens efter ljusblekning (FRAP) experiment i rektangulär geometri, vilket möjliggör mer exakta bestämningar av diffusionskoefficienter jämfört med de enkla cirkulära blekningsmetoderna. Vidare utfördes lågvinkelspridningsmetoder (SAXS) samt undersökningar av mikrostrukturen hos ECMM i syfte att fastställa maskstorlek och kollagens nanostruktur.
Även doktorand Julia Parlow använder en metod baserad på FRAP för studier av interaktioner mellan peptider och matris. För att underlätta dataanalys har forskaren Jonas Gernarndt utvecklat ett användarvänligt datorprogram för snabb databearbetning och modellanalys av genererad FRAP-data. Gernarndt har också etablerat olika modeller för beskrivning av diffusion under olika förhållanden, vilka nu implementeras i andra WP1-projekt med potentiell användning även i WP2-projekt med fokus på läkemedelsdiffusion i slem. Dessa modeller ska paketeras som beräkningsverktyg som tillhandahålls konstnadsfritt för allmänheten. Dessutom överförs nu modellerna till industripartners med intresse av analys av FRAP-genererad data.
Ett annat sätt att studera subkutan läkemedelstillförsel är med hjälp av in silico verktyg. I WP1 har en subkutan, fysiologiskt baserad biofarmaceutisk modell utvecklats av post doc Ilse Dubbelboer och ansvarig forskare Erik Sjögren efter omfattande studie av vetenskaplig litteratur (Dubbelboer & Sjögren, Int. J. Pharm, 2022; Dubbelboer & Sjögren, Eur. J. Pharm. Sci, 2022). Modellen utvärderas just nu med ofta använda prekliniska arter och små molekyler, dels baserat på input från SweDelivers industripartners, dels baserat på högkvalitativs litteraturdata.
Modellerna närmar sig färdigställande: Data har samlats in och graskatss och modeller har skapats i den ursprungliga PK-Sim-mjukvaran. Detta är ett gratisprogram som möjliggör överförande av modeller till valfritt laboratorium inom eller utanför SweDeliver, ett beslut vi tagit att modellerna ska kunna användas utan krav på dyra licenser. Ytterligare ett skäl för SweDeliver att prioritera free ware är att säkerställa vår opartiskhet sett till kommersiella mjukvaror.
Val av rätt läkemedelsmolekyler för optimal behandling har också avgörande betydelse. I projektet Immunogenicitet hos syntetiska långa peptider och formuleringens och strukturens betydelse för effekt och toxicitet lett av post doc Martin Lord, har immunogen profilering och strukturell profilering av de Sars-CoV-2-härledda peptiderna studerats (Eriksson et al., Chembiochem) ., 2023). Lord syntetiserade en peptid, SARS-10, med kort statisk peptidsträcka, så kallad pTag, som kan konjugera peptiden till specialdesignade antikroppsbärare. Metallorganiska ramverk (MOF) identifierades som alternativa nanobärare av peptider. En strukturell undersökning av MOF och antikroppar genomfördes med SAXS i samarbete med Per Hansson, vidare utfördes studier av cellulära upptagning och spårning. I samarbete med Julia Parlow har vi genomfört FRAP-studier av den bispecifika antikroppsformuleringen i extracellulära matrishydrogeler.
Ledare för arbetspaketet
Professor Per Hansson, institutionen för läkemedelskemi, Uppsala universitet
MD Susanna Abrahmsén Alami, AstraZeneca
Forskningsprojekt
- Amfifila läkemedel i mikrogeler (Slutfört projekt)
- Fysikemiska aspekter av subkutan administrering av läkemedel
- Läkemedelsmolekylers amfifila egenskaper och deras självaggregering i närvaro av fosfolipider
- Nya in vitro modeller för subkutan administrering av läkemedel: transportegenskaper
- Subkutan administrering av bioläkemedel: In vitro egenskaper och biotillgänglighet och absorptionshastighet in vivo
- In vitro metoder för ökad förståelse av peptidtransport i subkutan vävnad
- Självaggregering av terapeutiska peptider
- Fysiologiskt baserad biofarmaceutisk modellering för subkutan läkemedelsadministrering
- Studie av samband mellan in vitro egenskaper hos olika subkutant administrerade peptider och deras biotillgänglighet och upptagning in vivo
- Förbättring av FRAP-dataanalys
- Amfifila läkemedel i mikrogeler (Slutfört projekt)
- Immunogenicitet hos syntetiska långa peptider och formuleringens och strukturens betydelse för effekt och toxicitet (slutfört projekt)
- Nya in vitro metoder för ökad kunskap om biologiska läkemedels transportegenskaper (slutfört projekt)
- Nya in vitro-modeller för subkutan administrering av läkemedel (slutfört projekt)