Vårt immunförsvar är ett avancerat och kraftfullt försvarssystem som ständigt skyddar oss mot bakterier, virus och andra främmande mikroorganismer. En viktig del av detta försvar är antikroppar - små målsökande proteiner som kan känna igen och binda till främmande ämnen så att immunförsvaret snabbt kan oskadliggöra dem. Antikroppar är oftast till stor nytta och är därför något man vill stimulera vid vaccinationer, där kroppen tränas att känna igen och bekämpa framtida infektioner.

Ibland kan dock immunförsvaret reagera fel och bilda antikroppar mot ofarliga ämnen eller kroppens egna proteiner, vilket kan leda till allergier eller autoimmuna sjukdomar. Samtidigt har antikropparnas precision gjort dem till ett viktigt verktyg inom modern medicin. Idag används laboratorieframställda antikroppar framgångsrikt som biologiska läkemedel, särskilt vid behandling av cancer, där de är designade för att känna igen och angripa cancerceller.

I vår forskning vill vi förstå de molekylära mekanismer som styr hur effektivt sådana antikroppar kan hjälpa immunförsvaret att eliminera cancerceller, och varför effekten varierar mellan olika individer och cancerformer. Särskilt undersöker vi hur immunceller som makrofager och komplementproteiner samverkar med antikroppar för att oskadliggöra cancerceller så effektivt som möjligt. För att studera dessa komplexa processer mer i detalj har vi utvecklat en ny tredimensionell vävnadsmodell för cancer som efterliknar tumörmiljön och gör det möjligt att bättre förstå hur immunförsvaret fungerar i verklig vävnad.

Fagocytos av tumörceller

Immunoterapi med monoclonala antikroppar representerar en lovande behandlingsstrategi för olika typer av cancer. De tumörspecifika antikropparna fäster på tumörcellen och flaggar till immunförsvaret att attackera tumörcellerna. I denna process aktiveras särskilt makrofager som via sina Fc-receptorer känner igen och binder till antikropparna. Detta stimulerar makrofagerna att på olika sätt döda tumörcellerna, däribland genom antikroppsmedierad fagocytos. Trots framgångar med antikroppsbaserad cancerterapi svarar en del patienter dåligt på behandlingen och det finns därför ett behov att förbättra den kliniska effekten. För att uppnå detta, vill vi med rätt behandling för rätt individ, såkallad precisionsmedicin, maximera interaktionen mellan antikroppar och de specifika Fc receptorer på individens makrofager för att förstärka fagocytosen. Målet med forskningsprojektet är att förbättra effekten av terapeutiska antikroppar med hänsyn till skillnader mellan individer.

Komplementmedierad förstörelse av tumörceller

När monoklonala antikroppar av IgG typ binder till tumörceller kan de aktivera det medfödda immunförsvaret genom att binda komplementproteinet C1q. Detta startar komplemensystemet – ett system sammansatt av ett stort antal proteiner som agerar i en sekventiell kaskad- som kan döda tumörcellen. Komplementaktiveringen kommer att försvaga cellmembranet och slutligen lysera cellen. Komplementmedierad cytotoxicitet spelar därför en viktig roll i dödandet av maligna celler in vivo, men exakt hur det bidrar är fortfarande inte känt. Vårt mål i detta forskningsprojekt är att utveckla en metod baserad på användning av terapeutiska antikroppar som bäst matchar komplementaktivering. Detta kommer att ge oss en bättre förståelse för dessa interaktioner och kontroll över komplementaktivering för att lysera tumörceller.

En 3-dimensionell tumörmodell

En begränsning av konventionell 2-dimensionell (2D) cellodling är att den ej speglar sammansatta celler i vävnader och kan därför inte återge effekten av antikroppsbaserad terapi in vivo på ett korrekt sätt. För att bättre matcha in vivo situationen kommer vi att utveckla en metod att odla tumörceller under fysiologiska förhållanden tills de i direkt kontakt med varandra bildar 3D sfäroider som mer efterliknar fasta tumörer. Användning av sfäroider i antikroppsexperimenten kommer att hjälpa oss att minska gapet mellan in vitro och in vivo metoder eftersom 3D modeller är närmare de fysiologiska in vivo betingelserna än 2D odlingar och ger oss därför en bättre tumörmodell.