In vitro modell avslöjar kemikalier som kan orsaka neurologisk utvecklingsstörning

Varje dag exponeras vi för tusentals syntetiskt framställda kemikalier. De finns i våra livsmedel, kläder, möbler och inte minst våra läkemedel. Trots att många av dessa kemikalier sannolikt kan orsaka neurologiska utvecklingsstörningar är få tillräckligt testade för att veta säkert. Odiskutabelt är däremot att vår hjärna är som mest känslig för yttre störningar i utvecklingsfasen – från fosterstadiet till de sena tonåren – då skador kan bli bestående. Därför är behovet stort av effektiva metoder att studera kemikaliers utvecklingstoxiska påverkan på det centrala nervsystemet, och i en ny avhandling vid Uppsala universitet introducerar Kimia Hosseini en in vitro-modell som redan banat väg för flera viktiga iakttagelser.

– Såväl forskare som regulatoriska myndigheter är idag hänvisade till djurstudier för att bedöma hur kemikalier påverkar människans centrala nervsystem. Det är kostnadsineffektivt, etiskt utmanande och av begränsad biologisk relevans då skillnaderna mellan arterna spelar in. Genom att bygga vår modell kring mänskliga embryonala celler som vi utvecklat till neurala stamceller, möjliggör systemet kontrollerade studier av den mänskliga hjärnans utveckling under påverkan av kemikalier, säger Kimia Hosseini.

I sin avhandling redovisar Kimia hur hon med modellsystemet studerat effekterna av tre antidepressiva läkemedel inom SSRI-klassen som ofta förskrivs till kvinnor i fertil ålder. Resultaten indikerar att två av de tre – Fluoxetin och Paroxetin – hämmar de neuronala cellernas tillväxt och mognad, vilket pekar på utvecklingstoxiska egenskaper. Liknande iakttagelser beskrivs i en studie av de kolesterolsänkande läkemedlen Atorvastatin och Rosuvastatin som båda sannolikt hämmar neuronala cellers utveckling.

– Då samtliga läkemedel vi studerat kan förskrivas till gravida kvinnor är risken uppenbar att de kan orsaka neurologiska utvecklingsstörningar hos foster. Våra resultat antyder att substanserna kan ha koppling till bland annat autism, vilket redan väckt stort intresse på vetenskapliga konferenser i både Europa och USA. Men framför allt bekräftar resultaten att detta modellsystem tillför ett effektivare, etiskt och biologiskt mer relevant alternativ till djurförsök av värde för både forskargrupper och regulatorisk verksamhet.

Den in vitro-modell Kimia Hosseini utvecklat är enkel att reproducera och applicerbar på varje form, dos och koncentration av läkemedel och toxiska kemikalier. I den aktuella versionen är cellerna odlade i en tvådimensionell kultur, vilket underlättar hantering och tillåter detaljerade och reproducerbara bedömningar av inducerad effekt på neuronal utveckling. Samtidigt diskuterar forskarteamet redan utrymmet att ta steget vidare till en tredimensionell kultur, vilket i än större utsträckning skulle spegla de faktiska förhållandena i en mänsklig hjärna.

– Genom att integrera en 3D-kultur i modellen ser vi potential att detektera ytterligare spann av effekter, så självklart finns det på vår radar. Efter min disputation 17 oktober ska vi analysera möjligheterna att ta resultaten ytterligare en nivå, och finns bara förutsättningarna vore det oerhört intressant att vara med och öppna ytterligare dörrar till en validerad metod att kartlägga kemikaliers utvecklingstoxiska egenskaper helt utan behov av djurstudier, säger Kimia Hosseini.

Text & foto: Magnus Alsne