Ny avhandling ger svar om peptider och permeationsförstärkare

Peptidläkemedlen har revolutionerat behandlingen av både typ 2-diabetes och fetma. Peptidernas generellt låga biotillgänglighet vid oral tillförsel medför dock att de ofta måste ges via injektion, vilket är obehagligt för många patienter. En strategi för att ge peptidläkemedel i tablettform är att tillsätta permeationsförstärkare – hjälpämnen som ökar deras förmåga att passera tarmväggen, och i en aktuell avhandling vid SweDeliver presenterar Prosper Emeh ny kunskap som kan bidra till bättre förutsägelse av den samlade effekten.

– Peptider är stora, känsliga molekyler som snabbt bryts ned av enzymer i mag-tarmkanalen och därför har svårt att ta sig igenom tarmväggen. Utan hjälpmedel är den orala absorptionen mycket låg, och i mitt doktorandprojekt fokuserar jag på natriumkaprat (C10), en permeationsförstärkare som kan ge helt olika absorptionseffekter även då den kombineras med strukturellt likartade peptider, säger Prosper Emeh, doktorand vid Institutionen för farmaci.

I sin avhandling arbetar Emeh med fyra närbesläktade peptider med 0, 1 respektive 2 fettsyror. Genom att kombinera cellodlingsförsök, vävnadsstudier och djurstudier med biofysikaliska metoder och datorsimuleringar, studerar Emeh hur peptidernas kemiska uppbyggnad, interaktioner med permeationsförstärkaren och kontakt med tarmens cellmembran tillsammans styr absorptionen.

– Våra resultat visar att ofta använda laboratoriemodeller – som Caco-2-celler – inte alltid speglar vad som sker i levande djur. Vi såg också att den peptid som bar två fettsyror absorberades bäst, likaså att permeationsförstärkaren C10 både ökar tarmens genomsläpplighet och bildar små bubbelliknande strukturer i tarmvätskan som kan interagera med peptiden. Om peptiden i hög grad associerar med dessa strukturer blir en mindre andel fritt tillgänglig för upptag i kroppen, vilket delvis kan förklara varför olika peptider svarar olika på samma formulering.

Med sitt arbete presenterar Emeh en samlad bild av hur orala peptidläkemedel fungerar – som i sin tur visar att peptidens molekylära egenskaper såväl som formuleringens utformning bör utvecklas parallellt. Resultatet är därmed ännu ett steg mot en ny generation tablettbaserade peptidläkemedel som på sikt kan möjliggöra enklare och mer patientvänliga behandlingar.

– Att utföra mitt arbete inom ramarna för SweDeliver har varit så inspirerande och värdefullt. Centret förenar akademi och industri i generös samverkan, och att som doktorand ha tillgång till expertis och nätverk vid både AstraZeneca och Uppsala universitets forskningsmiljö i molekylär galenisk farmaci har verkligen varit ett privilegium, konstaterar Prosper Emeh.

Forskarbio

Prosper Emeh tog sin kandidatexamen i farmaci vid University of Nigeria, och praktiserade därefter klinisk farmaci i två år. Efter att ha tagit sin Masterexamen i nanomedicin för läkemedelstillförsel vid Université Paris Cité, utvecklade Emeh sin masteruppsats vid Université Catholiqué du Louvain, där han studerade bruket av permeationsförstärkare i syfte att öka absorption av oralt tillförda peptider vid inflammatorisk tarmsjukdom.

Oktober 2022 rekryterades Prosper Emeh som doktorand till Uppsala universitets forskningsmiljö i molekylär galenisk farmaci.

text: Magnus Alsne, foto: Mikael Wallerstedt m fl