Nytt enzym avslöjar var och hur ofta DNA-skador uppstår

I takt med att vi lever allt längre blir antalet cancerpatienter allt fler. Världshälsoorganisationen, WHO, beräknar att år 2022 drabbades 20 miljoner människor av cancer, likaså att var femte person förväntas få en diagnos under sin livstid. Cancersjukdomar orsakas av förändringar – exempelvis mutationer – i cellens DNA, vilka i sin tur uppstår till följd av skador i vårt DNA. Vetenskapen har länge sökt ett verktyg att fastslå exakt var i DNA enkelsträngsbrott uppstått, och nu presenterar forskare vid Uppsala universitet en metod som möjliggör detta liksom att avgöra om kemikalier orsakar DNA-skada.

– Vår metod bygger på att det artificiella och felbenägna enzym vi utvecklat, Sloppymerase, binder till enkelsträngsbrott i DNA och lagar skadan genom att bygga in fel nukleotider – de byggstenar som lagrar och överför genetisk information – och därigenom skapar en unik signatur som kan identifieras med alla tillgängliga sekvenseringsteknologier. Med metoden har vi studerat var enkelsträngsbrott i DNA förekommer och även kunnat fastslå att varje cell rymmer i genomsnitt cirka 5000 enkelsträngsbrott, säger Leonie Wenson, doktorand vid Uppsala universitet och förstaförfattare till artikeln.

Enkelsträngsbrott är anrikade i aktiva geners promotor-region, med potentiell betydelse för att göra DNA redo för transkription – den process där genetisk information från DNA kopieras till en RNA-molekyl. Artikeln visar också att den DNA-bindande drogen BMH-21 hämmar uppkomsten av DNA-enkelsträngsbrott och medför därmed även en minskning i transkriptionen.

– Vår förhoppning är att vår metod på sikt ska möjliggöra nya cancerbehandlingar med droger som förhindrar DNA-enkelsträngsbrott i utvalda gener och därigenom stänger av de gener cancercellen är beroende av. Artikeln i Nature Communications rymmer resultatet av sju års arbete där flera internationella partners bidragit med ovärderliga insatser, och som redan öppnar en rad vetenskapliga dörrar, konstaterar Leonie Wenson.

Sloppymerase erbjuder flera användningsområden: I livsvetenskaperna ger enzymet hopp om ny kunskap kring i princip alla sjukdomar som orsakas av felaktiga genuttryck. Möjligheten att identifiera och analysera inducerade skador i DNA kan påskynda och ge säkrare identifiering av toxiska kemikalier. Sloppymerase kan även tillämpas i olika molekylärbiologiska metoder, vilket Ola Söderbergs team nu arbetar vidare med samtidigt som de förbereder en studie att via Sloppymerase identifiera de enzymer som orsakar strängbrott i DNA.

– Vi har från start haft ambitionen att resultatet av vår forskning ska komma samhället till nytta och erhöll redan 2023 UU Innovations utmärkelse Attraktivt Innovationsprojekt. Samma år övertog företaget Genovis IP-rättigheterna till Sloppymerase och arbetar idag med fokus på kommersialisering av enzymet. Vår egen grupp har upptäckt flera viktiga ledtrådar till hur transkriptionen fungerar. Kunskap som på sikt kan spela en viktig roll för nya och mer effektiva cancerbehandlingar, säger Ola Söderberg, professor i farmaceutisk cellbiologi.

text: Magnus Alsne, foto: Mikael Wallerstedt