Ny avhandling banar väg för oral tillförsel av peptidläkemedel

Möjligheten att tillföra läkemedel oralt kommer med många fördelar. Inte minst för patienten som bekvämt kan svälja sina förskrivna tabletter och kapslar. Dessvärre begränsar mag-tarmkanalens komplexa miljö och barriärer absorption av aktiva substanser, vilket gör att flertalet peptidläkemedel alltjämt måste injiceras. En möjlig metod att åtgärda detta är att tillsätta permeabilitetshöjare, och i en ny avhandling presenterar Rosita Pettersson Kneiszl, doktorand vid Institutionen för farmaci, resultat som banar väg för att mer precist förutsäga hur peptider, permeabilitetshöjare och cellmembran kommer att interagera.

– Peptidläkemedel erbjuder hög aktivitet, specifik verkan och låg toxicitet, men deras storlek och höga löslighet i vatten hämmar deras förmåga att tränga genom tarmeepitelet. I mitt arbete har vi med datorbaserade, molekylärdynamiska simuleringar studerat hur olika permeabilitetshöjare påverkar tarmens cellmembran och de kolloidala aggregat som peptidläkemedel och gallsalter skapar. Våra resultat ger grundläggande insikter på molekylnivå om de mekanismer med vilka permeabilitetshöjare förbättrar peptiders membranpermeabilitet, säger Rosita Pettersson Kneiszl.

Till avhandlingens centrala slutsatser hör att det krävs en koncentration på 15–20 procent permeabilitetshöjare för att öka vattenpermeabiliteten genom modellmembranet. Likaså att permeabilitetshöjarens effekt är beroende av peptidens fysikalisk-kemiska egenskaper, fett- och vattenlöslighet. Vidare kan hämmad peptidaggregation få permeabilitetshöjare att öka absorptionen. Resultaten visar också specifika mekanismer för individuella permeabilitetshöjare, till exempel ger dekansyra, C10, en linjärt koncentrationsberoende permeabilitetshöjande effekt, medan salkaprozat natrium, SNAC, inte genererar ökad effekt vid högre koncentrationer.

– Våra resultat visar att permeabilitetshöjare är en lovande strategi för oral administrering av peptidläkemedel och ger även relevanta utgångspunkter för framtida studier. Vi befinner oss i ett forskningsintensivt område som just nu gör flera viktiga framsteg. Bland annat har Novo Nordisk genom att tillsätta SNAC utvecklat Rybelsus – ett diabetesläkemedel med samma viktminskade effekt som Ozempic men som tas i tablettform, och under vintern har de även inlett studier där de kombinerar just C10 och SNAC.

Rosita Pettersson Kneiszl har utfört sina doktorandstudier inom ramarna för det internationella forskningscentret SweDelivers Arbetspaket Oral läkemedelstillförsel. En position som möjliggjort handledning vid både Uppsala universitets forskningsmiljö för Molekylär galenisk farmaci och läkemedelsjätten Ferring Pharmaceuticals, och nu är siktet ställt på en karriär inom industriell forskning och utveckling där roller som scientific expert eller postdoktor utgör tänkbara riktningar.

– Som junior forskare är SweDeliver och Farmaceutiska fakulteten med dess breda utbud av möjligheter otroligt inspirerande miljöer. Här har jag haft utrymme att dessutom utveckla mina mjuka kompetenser i olika program. Samtidigt har jag fått både akademiska och industriella perspektiv på mitt arbete, vilket varit otroligt värdefullt. Härnäst vill jag integrera min bakgrund som apotekare med mina kunskaper i läkemedelstillförsel för att bidra i utvecklingen av nya generationens permeabilitetshöjare, och efter min disputation har jag intressanta spår att ta ställning till, säger Rosita Pettersson Kneiszl.

text: Magnus Alsne, foto: Mikael Wallerstedt, Magnus Alsne