Gutiérrez de Terán labb

Vår forskningsverksamhet drivs av ett djupt intresse för att förstå hur molekyler modulerar biokemiska processer, och använder denna kunskap för att optimera molekylär design. För att uppnå detta mål utvecklar vi våra egna beräkningsmetoder för modellering och simulering av membranreceptorer, vilket är huvudmålet för våra studier, samt beräkningsprotokoll för att kvantifiera och optimera energin i biokemiska processer, inklusive protein-ligandbindning, protein-protein-interaktioner eller proteinstabilitet. Tillämpningen av dessa beräkningsmetoder sker i samarbetsprojekt inom ramen för farmakologi eller bioteknologiska tillämpningar.

Populärvetenskaplig presentation

Datorsimuleringar av biologiska molekyler, såsom proteiner och nukleinsyror, har blivit en central teknik inom både bioteknik och läkemedelsutveckling. Genom att tillämpa de principer inom statistisk mekanik som vi lär ut till våra studenter inom teknik och naturvetenskap, kan vi på ett noggrant sätt modellera de molekylära interaktioner som styr exempelvis hur ett läkemedel binder till sitt målprotein. Detta möjliggör utvecklingen av säkrare och mer effektiva läkemedel.

I vår forskargrupp fokuserar vi på att utveckla beräkningsmässigt effektiva metoder för att exakt beskriva sådana interaktioner, i kombination med avancerade statistiska och maskininlärningsbaserade modeller. Ett särskilt fokus ligger på så kallade G-proteinkopplade receptorer (GPCR). Det är den största klassen av läkemedelsmål som står för över 30 procent av de läkemedel som finns på marknaden idag. Genom att skapa prediktiva modeller för precisionsmodulering av GPCR bidrar vi till att möjliggöra mer selektiva och målinriktade terapeutiska profiler. Med detta tillvägagångssätt arbetar vi bland annat med att utveckla nya strategier för cancerimmunterapi med små molekyler och att designa nya neuroprotektiva substanser, i nära samarbete med medicinska kemister och farmakologer. Vår beräkningspipeline är även anpassad för att kartlägga de molekylära effekterna av proteinmutationer, särskilt patogena varianter, och kan även tillämpas på områden inom läkemedelsresistens och proteinbioteknik.

Forskning

Forskningen vid Gutiérrez-de-Terán-laboratoriet bedrivs mellan Uppsala universitet och CSIC (Spanska nationella forskningsrådet), där projektledaren är laboratoriechef för beräkningsbiokemi vid Institutet för hälsoforskning i Asturien. Våra forskningsprojekt inkluderar:

Beräkningsmodeller för att förutsäga effekten av mutationer på proteiners struktur eller funktion. Punktmutationer kan påverka ett proteins veckning, struktur eller funktion på en mängd olika sätt. Effekterna kan också variera: från patogena mutationer till att orsaka läkemedelsresistens i olika kemoterapeutiska behandlingar inom onkologi eller infektionssjukdomar. Under åren har vårt labb utvecklat och optimerat QresFEP, som är ett fysikbaserat protokoll med öppen källkod för in silico Under de senaste åren har vi kompletterat denna insats med en ny metod baserad på maskininlärning (ML) inklusive grafiska neurala nätverk (GNN) och proteinspråksmodeller. Denna forskning bedrivs i nära samarbete med Åqvist labb.
Modellering och simulering av membranproteiner. Vår forskargrupp ansvarar för den Uppsala-baserade webbservern GPCR-ModSim, en tjänst som möjliggör strukturell modellering och molekylärdynamik (MD)-simulering av membranproteiner. Servern genererar den associerade AlphaFold-modellen från valfri membranproteinsekvens. Därefter kan denna modell, eller experimentella struktur skickas till ett specialiserat MD-protokoll som producerar ett membraninbäddat, solvatiserat och ekvilibrerat system, redo att användas som utgångspunkt för ytterligare MD-simuleringar, inklusive beräkningar av fria energier för ligandbindning.
Fria energimetoder för ligandscreening och optimering. Under de senaste åren har vårt team arbetat med en större uppgradering av QligFEP, vårt ramverk med öppen källkod för beräkningar av relativ bindningsfri energi (RBFE). Koden för QligFEP är också öppen källkod och denna utveckling är ett resultat av ett samarbete med Åqvist labb och Jespers lab i Groningen.
Nya strategier inom cancerimmunterapi baserade på polyfarmakologi. Detta projekt behandlar karakterisering och terapeutisk intervention av A2B-adenosinreceptorn, en G-proteinkopplad receptor (GPCR), inom en multi-target-strategi som inkluderar andra medlemmar av den purinerga signalvägen som vanligtvis förändras i olika tumörer. Detta är ett samarbetsprojekt som koordineras vid ComBio lab på ISPA.