Gustav Ullenhag – Immunterapi vid cancer med fokus på malignt melanom

I vår forskning studerar vi immunterapi för att behandla cancerpatienter, framför allt vid malignt melanom.

Mycket av arbetet görs i nära samarbete med Angelica Loskogs forskargrupp. Vi samarbetar också med bland annat Antonis Valachis forskargrupp.

Immunstimulerande terapi med virus som injiceras i tumören

Många patienter med avancerad cancer (främst malignt melanom och pankreascancer) har behandlats i studier med upprepade, ultraljuds-guidade injektioner av adenovirus in i tumören. Syftet är att skapa ett immunsvar genom att omvandla patientens egen tumör till ett individanpassat, terapeutiskt vaccin.

Proteinet CD40L är en viktig immunstimulerande molekyl. I vår första studie behandlades patienter med spritt malignt melanom i sista behandlingslinjen genom att injicera ett adenovirus med genen för CD40L. I studien undersökte vi effekten av virusinjektion i kombination med låga doser av cellgiftet cyklofosfamid, som kan påverka immunceller så att immunsvaret förstärks, samt med strålbehandling av tumören.

Virus i kombination med cellgift eller checkpoint-inhibitor

I de följande studierna fick patienterna adenoviruset LOAd703 som förutom CD40L också innehåller genen för proteinet 4-1BBL, vilket också kan stimulera immunsvaret. I kombination med viruset fick patienterna även cellgiftsbehandling med gemcitabine eller behandling med en så kallad checkpoint-inhibitor.

För närvarande pågår ingen klinisk studie där vi rekryterar patienter men vi arbetar vidare med den prekliniska utvecklingen. Målet är att kunna starta ytterligare en studie på cancerpatienter med långt framskriden sjukdom.

Armar på en person som pipetterar i en sterilbänk

Foto: Mikael Wallerstedt

Användning av röntgenundersökningar för att upptäcka återfall

Tidigare upptäckt av återfall med röntgenundersökning möjliggör att behandling med checkpointhämmare kan sättas in snabbare och därigenom kan förhoppningsvis prognosen förbättras. I juni 2017 inledde vi en nationell randomiserad fas 3-studie med Uppsala som huvudort och med totalt 19 medverkande center.

Studien är den största interventionsstudien som genomförts i Sverige på patienter med malignt melanom. Den jämför total överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, ekonomisk kostnadseffektivitet och livskvalitet hos patienter med två olika uppföljningsscheman efter radikal kirurgi för högriskmalignt melanom. Hälsorelaterad livskvalitet bedöms med metoderna QLQ30 och HAD.

Radiologiska undersökningar och blodprover

Patienterna i den experimentella gruppen följs upp med radiologiska undersökningar (FDG-PET eller CT) och blodprover under tre år, utöver det vanliga uppföljningsschemat med endast fysiska undersökningar. varför rekryteringen till studien kommer att avlutas.

I samarbete med professor Yvonne Brandberg inleddes under våren 2020 en ad hoc-studie som undersöker om kosttillskott ökar risken för återfall. I september 2025 hade över 1 300 patienter inkluderats varför rekryteringen till studien kommer att avlutas.

Kortare adjuvant immunterapi hos patienter med malignt melanom

Varje år läggs miljarder kronor världen över på adjuvant immunterapi för cancerpatienter. Studien Grand SLAM (Short, Long, Adjuvant, malignant Melanoma) syftar till att förkorta behandlingstiden från tolv till sex månader, vilket minskar biverkningar och vårdresurser, inklusive läkemedelskostnader.

I denna akademiska fas 3-studie lottas patienter som har genomgått operation för högriskmelanom till att få (neo)adjuvant behandling med PD-1-hämmare i tolv månader (standardgrupp) eller i sex månader (experimentgrupp). Målet är att inkludera 1 880 patienter och de primära effektmåtten är överlevnad utan metastaser och återfall efter två år.

Största läkemedelsstudien om malignt melanom

Grand SLAM är den största läkemedelsstudien om malignt melanom som någonsin har inletts på svenskt initiativ och den har fått ett rekordstort anslag från Cancerfonden.

Universitetssjukhus i Sverige (här även regionsjukhus), Norge och Finland deltar, och flera centra i Storbritannien, Italien, Tyskland och Spanien kommer att ansluta sig. En delstudie om biomarkörer kommer att inledas inom kort.

Registerbaserad forskning

Vi har skapat forskningsdatabasen MMBaSe genom att koppla samman följande register: Svenska melanomregistret (SweMR), Nationella patientregistret (NPR), Nationella förskrivningsregistret, Flergenerationsregistret, Dödsorsaksregistret (CDR), Svenska cancerregistret (SCR), Totalbefolkningsregistret och LISA (Longitudinal Integrated Database for Health Insurance and Labor Market Studies).

Ett stort antal projekt kan använda sig av databasen. Hittills har vi visat att patienter som diagnostiseras med melanom in situ och tidigt malignt melanom har en bättre prognos jämfört med den allmänna befolkningen, trots en högre risk att dö i malignt melanom.

Behandling med checkpoint-hämmare i klinisk praxis

I samarbete med docent Antonis Valachis, Örebro universitetssjukhus, utvärderar vi effekterna av behandling med checkpoint-inhibitorer i rutinmässig klinisk praxis. Vi har etablerat en kohort med cirka 600 cancerpatienter.

I olika delprojekt har vi hittills undersökt om influensavaccination bör ges i anslutning till behandling med immuncheckpoint-inhibitorer samt olika sätt att förutsäga biverkningar av immunterapi. Vi har också studerat sambandet mellan flera biverkningar och behandlingsnytta, samt skillnader i biverkningar mellan olika sorters checkpoint- inhibitorer.

Första studierna på människor med immunstimulerande genterapi

Vi undersöker ett adenovirus som uttrycker generna för glykan α-GAL och neutrofilaktiveringsprotein-1 (NAP). Galaktos-alfa-1,3-galaktos är allmänt känt som α-Gal. Anti-α-Gal-antikroppar är några av de vanligaste hos människor. NAP är en virulensfaktor hos bakterien Helicobacter pylori som aktiverar immunceller så att de producerar cytokiner.

Låg dos cyklofosfamid kommer att ges som konditionerande cellgiftsbehandling. Viruset ges in i tumören och cyklofosfamid ges intravenöst. De första patienterna får viruset i mycket låga doser, följt av gradvis ökande doser hos efterföljande patienter (3 + 3-design), förutsatt att inga allvarliga biverkningar uppträder.

Utvärdering av toxicitet, immunsvar och kliniska effekter

Studien omfattar patienter med avancerad solid cancer som har fått alla standardbehandlingar. Det primära effektmåttet är toxicitet men immunsvar (i blodet och i tumören) och kliniska effekter kommer också att utvärderas. Baserat på resultaten av denna studie är målet att inleda en fas 2-studie.