Anzhelika Vorobyeva – Riktad läkemedelsleverans med designade proteiner för cancerterapi

En av de största utmaningarna inom cancerbehandling är att utveckla effektiva terapier mot cancer där sjukdomen har spridit sig i kroppen. Standardbehandling som cellgifter angriper visserligen cancerceller men skadar också friska celler och leder ofta till svåra biverkningar. Vår forskargrupp utvecklar nya metoder för att göra cancerbehandling mer träffsäker och skonsam.

Vi använder små, konstruerade proteiner, så kallade scaffoldproteiner (till exempel affibodymolekyler, ADAPTs och DARPins), som kan designas för att känna igen och binda specifikt till receptorer på cancerceller. Genom att koppla cellgifter till dessa proteiner kan vi rikta behandlingen direkt mot tumörerna och samtidigt skona frisk vävnad.

Designen av proteinerna gör det möjligt att skräddarsy egenskaper som bindningsstyrka och toxicitet samt att fästa läkemedel på ett kontrollerat och enhetligt sätt. Med hjälp av avancerad radioaktiv inmärkning och avbildande metoder studerar vi hur dessa läkemedelskandidater fördelar sig i kroppen och hur effektivt de når tumörerna.

Vårt långsiktiga mål är att identifiera de mest lovande kandidaterna för klinisk utveckling. Genom att fördjupa kunskapen om riktade läkemedelskonjugat hoppas vi kunna bana väg för nya cancerbehandlingar som är mer selektiva, säkra och effektiva. Eftersom de riktade receptorerna finns i många olika cancerformer kan denna typ av behandling få bred tillämpning och förbättra både livskvalitet och överlevnad för cancerpatienter.

Utveckling av affibody-läkemedelskonjugat

Tillsammans med Prof. Torbjörn Gräslund, Prof. John Löfblom och Prof. Stefan Ståhl vid Kungliga Tekniska Högskolan (KTH) i Stockholm, som är internationellt ledande inom bioteknik och proteinteknik, utvecklar vi nya strategier för att förbättra designen av affibody-läkemedelskonjugat. Genom att finjustera olika parametrar, som antalet proteindomäner, vilken typ av kopplingar som används och hur många läkemedelsmolekyler som kopplas till proteinerna, kan vi skapa mer effektiva behandlingar.

Våra gemensamma projekt har lett till utvecklingen av affibody-läkemedelskonjugat som riktar sig specifikt mot HER2-receptorn, ett protein som ofta finns i höga nivåer vid aggressiv bröst- och magsäckscancer. I prekliniska studier har dessa konjugat visat stark tumörhämmande effekt utan att ge skador på frisk vävnad – en viktig förutsättning för framtida klinisk användning.

Diagram med linjer i olika färger som visar att överlevnaden förbättras av experimentell behandling med affibody-läkemedelskonjugat, de kemiska strukturerna hos de använda läkemedlen samt dödskallesymboler som indikerar att läkemedlen har en anti-tumöreffekt.

Experimentell behandling in vivo med affibody-läkemedelskonjugat, tillsammans med de kemiska strukturerna hos de använda läkemedlen. Diagrammet visar överlevnad hos möss med xenotransplantat av äggstockscancer efter fem behandlingscykler med likvärdiga doser av de två läkemedelskonjugaten (ZHER2-ABD-DM1 och ZHER2-ABD-MMAF), jämfört med en icke-riktad kontrollgrupp (Ztaq-ABD-DM1, streckad, grå linje) och en vätskekontrollgrupp (PBS, rosa). Asterisker indikerar statistiskt signifikanta skillnader i medianöverlevnad mellan grupperna.

Translationell forskning: Från prekliniska studier till klinisk utveckling

Vår forskning handlar om att ta nya typer av målsökande proteiner hela vägen från idé och prekliniska studier till kliniska studier. Eftersom proteinerna som vi arbetar med kan designas för att känna igen och binda till specifika markörer på cancerceller är de mycket lovande både för diagnostik och behandling.

Anzhelika Vorobyeva har bidragit till den prekliniska utvecklingen och den kliniska fas I-studier av DARPin G3 och ADAPT6 för bilddiagnostik av HER2-positiv bröstcancer, samt DARPin Ec1 för bilddiagnostik av EpCAM i lungcancer. Dessa projekt har genomförts i nära samarbete med forskare vid Uppsala universitet (Prof. Vladimir Tolmachev, Prof. Anna Orlova), KTH (Prof. Sophia Hober) och Tomsk Cancer Research Institute (Prof. Sergey Deyev, Prof. Vladimir Chernov, Dr. Olga Bragina).

Bilder där tumörer och metastaser visualiseras med olika färger i olika organ.

A. Visualisering av bröstcancertumör med uttrycker HER2 (röd pil) och metastas (gul pil) med hjälp av den radioaktivt inmärkta molekylen ADAPT6 (med tillstånd från Olga Bragina). B. Bild av lungcancer och metastaser i lymfknutor gjord med SPECT/CT-teknik och radioaktiv inmärkning av molekylen Ec1. (Bilden är från artikeln Zelchan, R. et al. Cancers 2024, 16, 2815. © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. Artikeln är allmänt tillgänglig enligt Creative Commons Attribution (CC BY) licens.)

Publikationer i urval och annan information om vår forskning (sida på engelska)