Landreh labb

Populärvetenskaplig presentation

Forskningen I mitt labb fokuserar på att förstå hur proteiner samverkar och fungerar i cellen – en nyckel till att avkoda livets molekylära mekanismer. Med hjälp av så kallad native Mass Spectrometry (MS) kan vi studera hela proteinkomplex. Genom att försiktigt överföra dem till gasfas med hjälp av elektrosprayjonisering kan vi direkt observera hur proteiner binder till varandra, förändrar form och bildar stabila eller tillfälliga strukturer.

Mitt labb utvecklar nya metoder för att förbättra förmågan att analysera komplexa biologiska system. Detta inkluderar studier av hur proteiner joniseras, hur deras struktur bevaras i gasfas och hur man med datormodeller kan tolka resultaten för att avslöja detaljer om bindningar och dynamik.

Vi integrerar även masspektrometri med AI-baserad strukturbiologi och tekniker som kryoelektronmikroskopi och röntgenkristallografi. Kombinationen gör det möjligt att skapa nästan atomnivå-precision i modeller av proteiners struktur och funktion, och att använda MS för att verifiera datorprediktioner.

Slutligen används tekniken för att studera sjukdomsrelaterade proteinkomplex, till exempel de som är kopplade till cancer och neurodegeneration, samt fenomenet liquid-liquid phase separation (LLPS) – processen bakom bildandet av cellens membranlösa organeller. Tillsammans ger dessa studier en djupare förståelse för hur proteiner organiserar sig, samarbetar och ibland går fel – vilket i sin tur kan bana väg för nya medicinska behandlingar.

Forskning

Masspektrometrisk metodutveckling

En central del av laboratoriets arbete är att optimera ioniseringens och masspektrometrins kapacitet för att analysera komplexa biologiska system. Detta inkluderar att studera principerna som styr jonisering, utvärdera dess påverkan på dynamiska och labila proteininteraktioner samt utveckla strategier för att bevara och modulera proteinstrukturer i gasfasen. Vi använder rutinmässigt beräkningsverktyg för att underlätta tolkningen av MS-data, vilket möjliggör exakt karakterisering av proteinsteokemi, ligandbindning och dynamiska konformationsförändringar.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40369858/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34977906/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33439171/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30927297/

Masspektrometri av membranproteiner

Membranproteiner är avgörande för cellulär kommunikation, transport och signalering, men deras amphipatiska natur gör dem svåra att studera med traditionella strukturbiologiska metoder. Vi har ett stort intresse för masspektrometriska tekniker som möjliggör analys av hur lipider, kofaktorer och små molekyler påverkar membranproteiners struktur och stabilitet. Forskningen inkluderar användning av proteindesignverktyg för att avslöja grundläggande principer för membranproteiners stabilitet och hur denna styrs av specifika lipidinteraktioner.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35424940/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32371966/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31886601/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40304703/

Integration av masspektrometri med AI-styrd strukturell biologi

För att förstå sambandet mellan struktur och funktion hos komplexa proteinsystem kombinerar vi nativt MS med kompletterande tekniker såsom kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), röntgenkristallografi och NMR-spektroskopi. Vi använder rutinmässigt machine learning för att bygga heltäckande modeller av proteinstruktur och dynamik. Genom att korrelera masspektrometridata med högupplösta modeller från AlphaFold och liknande verktyg kan vi uppnå en nästan atomistisk förståelse av protein­komplex, och dra nytta av MS teknikens unika förmåga att verifiera ML-prediktioner.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36115577/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35634779/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39299235/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40570050/

Masspektrometri av biologiska komplex vid cancer och neurodegeneration

En av nativt MS stora styrkor är dess förmåga att ge information om dynamiska och stora biologiska sammansättningar, såsom chaperonsystem och transkriptionsfaktorkomplex, som spelar betydande roller i neurodegeneration och cancer. Vi använder därför MS för att undersöka hur dessa proteiner bildar funktionella arkitekturer, hur subenheter interagerar och utbyter, och hur dessa komplex reagerar på förändringar i cellens miljö. Att förstå uppbyggnaden och regleringen av dessa komplex ger viktiga insikter i cellulära processer och de molekylära mekanismer som ligger bakom sjukdomar drivna av proteinfelveckning eller aggregation. Vi är särskilt intresserade av proto-onkoproteinet MYC, tumörsuppressorn p53 samt chaperonerna BRICHOS och Nucleophosmin, där vi använder MS för att utforska strategier för att modulera deras stabilitet och funktion för terapeutiska syften.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38424045/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40406608/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35290795/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36743470/

Liquid–liquid phase separation och nativt MS

Ett växande forskningsområde i laboratoriet är studiet av liquid–liquid phase separation (LLPS)—en grundläggande mekanism bakom membranlösa organeller såsom stressgranulat och nukleoler. Vi har nyligen etablerat en strategi baserad på nativt MS och mikroskopi för att undersöka hur proteiner interagerar i LLPS, och hur ligander eller mutationer påverkar deras bildning och upplösning. Genom att analysera molekylär sammansättning och dynamiskt utbyte av komponenter i fas-separerade system ger nativt MS nya inblick i de tidiga molekylära händelser som leder till phase seaparation. Vi använder våra metoder för att studera LLPS i ett brett spektrum av system, från spindeltråd till designade läkemedelslevererande kondensat.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37084706/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37145883/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37907762/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37439740/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39533043/